Воспаление лимфатических: О каких болезнях предупреждают лимфатические узлы — Российская газета

Разное

Содержание

Воспаление лимфоузлов под мышкой - причины, симптомы и методы лечения

Воспаление лимфатического узла, находящегося в подмышечной впадине, практически сразу дает определенную симптоматику. Это воспалительная реакция, которая сопровождается отеком, и поэтому малейшее прикосновение к лимфоузлу дает ощутимую боль. Заболевание называется подмышечный лимфаденит, и возникает оно обычно после того, как больной переболел респираторным заболеванием. Если такое осложнение появилось, то пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

Причины воспаления лимфатических узлов

Чаще всего причиной лимфаденита является стафилококковая, стрептококковая инфекция, а также кишечная палочка. Если организм ослаблен большим количеством болезнетворных бактерий, то лимфатическая система с ними просто не справляется. Поэтому происходит накопление микроорганизмов в лимфоузлах, вследствие чего они дают воспалительную реакцию. Факторами, способствующими воспалению лимфоузлов, можно считать патологии молочных желез, простудные и респираторные заболевания, онкологические болезни, фурункулез, чрезмерная работа потовых желез, аллергии, интоксикации и инфекции.

Бывает, что воспаляется только один узел, а бывает, что воспаление затрагивает несколько лимфоузлов по всему телу. Увеличение узлов может быть достаточно сильным, вследствие чего они становятся чувствительными и болезненными. Узлы, расположенные в подмышечной впадине, начинают ныть, опухать, краснеть. Сопутствовать воспалению может общая слабость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота.

Симптомы подмышечного лимфаденита

Воспаление в региональных подмышечных лимфоузлах носит изолированный характер, сопровождающийся катаральными явлениями и нагноением. Далее будут представлены самые частые клинические картины подмышечного лимфаденита.

  • Острая катаральная форма. Встречается чаще других форм и обычно имеет легкое течение. Лимфатические узлы при этой форме заболевания увеличены, болезненны, уплотнены, они легко отделяются и не перестают быть подвижными. Ткани в подмышечной впадине гиперемированы, присутствует легкая отечность. Больной может ощущать ухудшение общего состояния, небольшой субфебрилитет и дискомфорт при движении плеча.
  • Гнойная форма. Такое воспаление крайне опасно, так как оно сопровождается образованием гнойного очага, состоящего из одиночного или множественных абсцессов. Сам узел перестает быть подвижным, появляется болезненность и отек. Расположенные рядом с очагом воспаления ткани гиперемированные, могут начаться альтернативные процессы или расплавление. Также может произойти спаивание воспаленных узлов с кожей.
  • Хроническая форма лимфаденита. Это часто встречающаяся вялотекущая форма заболевания, которая сопровождается воспалением подмышечного лимфоузла. Возникает при ослаблении организма, при понижении иммунитета, при снижении устойчивости к инфекциям. Симптомы при хроническом подмышечном лимфадените не имеют ярко выраженной картины: узлы сохраняют свою подвижность, но пациент ощущает небольшую боль.

Лечение лимфаденит

Главное, что должен знать и учитывать пациент, это недопустимость самостоятельного лечения. Ни в коем случае нельзя делать попытки самому купировать заболевание. Назначает нужную тактику лечения только врач, и состоит она в проведении правильной этиотропной и патогенетической терапии. Как правило, все усилия врача и больного направляются на ликвидацию очага воспаления, который спровоцировал развитие подмышечного лимфаденита. Чаще всего врач прописывает противовоспалительные лекарственные средства и назначает антибактериальную терапию. Также целесообразно применения компрессов с Димексидом, физиотерапевтическое лечение, иммуномодуляторы. Все это помогает организму как следует окрепнуть и справиться с возникшим заболеванием. Если же возникает и развивается злокачественный процесс и ему сопутствует подмышечный лимфаденит, то больной должен пройти курс химиотерапии или ему будет показано оперативное вмешательство.

Инфекционный мононуклеоз - Кабинет инфекционных заболеваний - Отделения

Клиника. Инкубационный период 5-14 дней, в редких случаях удлиняется до 1 мес. Клинические проявления при инфекционном мононуклеозе очень многообразны. больных заболевание начинается остро, отмечается значительное повышение температуры, головная боль, слабость, мышечные и суставные боли, нарушаются сон и аппетит. Могут быть легкие ознобы, которые чередуются с повышенной потливостью. С первых дней болезни беспокоят боли в горле, которые усиливаются при глотании. Одновременно наблюдаются гиперплазия лимфатических узлов и затрудненное носовое дыхание. Наиболее ярко перечисленные симптомы становятся выражены к 4-5-му дню болезни; в этот же период определяется увеличение размеров печени и селезенки, в крови появляются атипичные мононуклеары.

В ряде случаев может иметь место и подострое начало заболевания с продромальными явлениями: на фоне общего недомогания отмечаются субфебрильная температура тела, нерезко выраженные катаральные изменения со стороны верхних дыхательных путей.
У отдельных больных ведущей жалобой является боль в животе, чаще в правой подвздошной области, иногда наблюдаются тошнота и рвота, вздутие живота, задержка стула или понос.
Заболевание может развиваться и незаметно; при этом первым симптомом, который заставляет больного обратиться к врачу, является увеличение лимфатических узлов

Однако наиболее характерными для инфекционного мононуклеоза симптомами являются: лихорадка, тонзиллит, генерализованная лимсраденопатия и гепатосппеномеаалия.

Температурная реакция очень вариабельнаи может сохраняться от 1-2 дней до 3 нед и дольше. У 1/3 больных в первые дни температура тела субфебрильная и отчетливо повышается до 38 "С и выше только к концу первой недели заболевания. Более высокая и продолжительная лихорадка отмечается у взрослых и детей старшего возраста. У отдельных больных наблюдается двух- и трехволновая лихорадка с периодами апирексии в несколько дней. В среднем длительность лихорадки составляет 6-10 дней.
Какой-либо типичной температурной кривой при инфекционном мононуклеозе не существует. Снижается температура тела чаще литически, что совпадает с улучшением общего состояния и с уменьшением выраженности других симптомов болезни. Необходимо отметить, что после основной волны лихорадки часто сохраняется субфебрильная температура тела.
Температурная реакция сочетается с другими симптомами, в первую очередь - с изменениями в глотке. Небольшая гиперемия в зеве и гиперплазия миндалин наблюдаются у многих больных с первых дней болезни. Нередко эти изменения сочетаются с поражением носоглотки. Клинически это проявляется затрудненным носовым дыханием и гнусавым оттенком голоса. Одновременно отмечается значительная отечность небных миндалин, которые могут соприкасаться друг с другом. Если удастся осмотреть заднюю стенку глотки, то обнаруживают ее отек и гиперемию с явлениями гиперплазии лимфоидной ткани; у части больных задняя стенка глотки может быть покрыта густой слизью. Через 3-4 дня после начала болезни на миндалинах появляются различной величины рыхлые, творожи стовидные налеты, легко снимаемые шпателем. В отдельных случаях налеты могут локализоваться на задней стенке глотки, у корня языка и даже на надгортаннике.

Изменения в зеве сопровождаются лихорадкой. Длительность поражения глотки составляет 10-15 дней; при своевременном и адекватном лечении ангина проходит быстрее.
У больных с удаленными миндалинами реакция лимфоидной ткани глотки проявляется в виде увеличения боковых валиков и гранул задней стенки глотки.
Температурная реакция и изменения в глотке сочетаются с развитием лимфаденопатии. Часто увеличены все лимфатические узлы, но наиболее выражено увеличение шейных лимфоузлов, особенно тех, которые располагаются по заднему краю грудино-ключично-сосцевидной мышцы; они могут иметь вид цепочки или пакета. У детей младшего дошкольного возраста лимфатические узлы могут образовывать большие конгломераты диаметром до 4-6 см. У детей школьного возраста и у взрослых лимфатические узлы увеличиваются до 2-3 см, создавая "фестончатое" очертание контуров шеи. Иногда у взрослых может быть небольшое увеличение лимфатических узлов, которое остается незамеченным.
Увеличенные лимфатические узлы почти не вызывают болевых ощущений, не спаяны между собой и окружающей клетчаткой. При пальпации они "сочные", плотновато-эластичные, подвижные. Периаденит, покраснение кожи и нагноительные процессы никогда не наблюдаются. Увеличение лимфатических узлов может быть первым признаком болезни. Улиц, страдающих хроническим тонзиллитом, рано увеличиваются лимфоузлы, расположенные у угла нижней челюсти.
Одновременно могут быть увеличены и другие группы лимфатических узлов - подмышечных, кубитальных и паховых (реже - мезентериальныхили медиастинальных). При увеличении медиастинальных лимфатических узлов больных может беспокоить кашель, боли в области сердца разной интенсивности и продолжительности.
Увеличение лимфоузлов сохраняется в течение 1-2 нед, а иногда умеренная лимфаденопатия наблюдается 1,5-2 меси более.
На З-4-ый день болезни увеличиваются печень и селезенка. Гепатомегалия сопровождается чувством тяжести в правом подреберье, слабостью, снижением аппетита, иногда тошнотой, реже рвотой. Нередко отмечаются умеренные гипербилирубинемия, повышение активности АлАТ, тимоловой пробы. л, увеличивается количество лимфоцитов, моноцитов и плазматических клеток, появляются своеобразные атипичные мононуклеары, отличающиеся большим полиморфизмом по форме и структуре.

В большинстве случаев атипичные мононуклеары обнаруживают в крови в первые дни болезни, но особенно их число увеличивается в разгар болезни. Реже появление мононуклеаров может быть отмечено на 8-11-й дни болезни. Эти клетки сохраняются на протяжении нескольких недель, но постепенно их количество уменьшается.

Среди клеток "белой крови" доля мононуклеаров колеблется от 10 до 50% и выше. В отдельных случаях в разгар болезни все мононуклеары могут быть атипичными, причем их количество коррелирует с тяжестью болезни.
Инфекционный мононуклеоз у большинства больных заканчивается выздоровлением через 2-4 нед. Однако у некоторых пациентов длительно сохраняются лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, атипичные мононуклеары в крови, что свидетельствует о затяжном, а, возможно, и хроническом течение инфекции. Для последнего характерны: персистирующие лимфаденопатия и ВЭБ-гепатит, спленомегалия, интерстициальная пневмония, гипоплазия костного мозга, иногда - увеит.

Диссеминированная (септическая) ВЭБ-инфекция встречается на фонетяжелой иммуносупрессии у больных СПИДом, при трансплантации органов и характеризуется неблагоприятными исходами.
Осложнения инфекционного мононуклеоза, протекающего на фоне иммунодефицита, могут быть по своей природе: гематологическими (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, разрыв селезенки), кардиологическими (перикардит, миокардит) и неврологическими (менингит, менингоэнцефалит, миелит, нейропатии).

Диагностика. Клиническая диагностика инфекционного мононуклеоза с использованием данных гемограммы не позволяет окончательно верифицировать этиологию заболевания. Для этого в настоящее время применяют иммунохимический (ИФА) и молекулярно-биологические (ПЦР, РТ-ПЦР, гибридизация) методы диагностики. Широко использовавшиеся ранее реакции гетероагглютинации - Пауля-Буннеля, Гоффа-Бауера, Ловрика-Вольнера во многом утратили свое значение.
Лечение. Больных со среднетяжелыми, тяжелыми и осложненными формами инфекции госпитализируют в инфекционный стационар.
Больным, находящимся на амбулаторном лечении, рекомендуется полу постельный режим, щадящая диета, уход за полостью рта (полоскание раствором фурацилина, йодинолом, бикарбонатом натрия и др.), поливитамины с микроэлементами, фитосредства с антиоксидантным и иммуностимулирующим действием (эхинацея, корень солодки, цетрария исландская, гербам арин).

При фебрильной температуре тел а назначают жаропонижающие препараты (панадол, парацетамол и др.). Проводят десенсибилизирующую терапию. Антибиотики применяют только при осложнении вторичной бактериальной инфекцией (фолликулярный, лакунарный тонзиллит, пневмония). Антибактериальную терапию назначайте учетом предполагаемого возбудителя. В случае инфекции ротовой полости используютмакролиды, пенициллины, тетрациклины, при необходимости в сочетании с трихополом с учетом возможной стрептококковой и анаэробной природы осложнения.


Не рекомендуется использовать левомицетин и сульфаниламидные препараты из-за их неблагоприятного действия на костномозговое кроветворение.

Из противовирусных препаратов, активных в отношении ВЭБ, используют ацикловир в дозе 800 мг 5 раз в сутки перорально или по 5 мг/кг каждые 8 ч внутривенно капельно.
При неэффективности Ац в тяжелых случаях заболевания назначаются видарабин в дозе 7,5-15 мг/кг/сут внутривенно капельно в большом объеме изотонического раствора (1,5-2,5 л) или фоскарнет по 60 мг/кг 3 раза в сутки внутривенно капельно с последующим переходом на введение препаратав дозе 90-120 мг/ кг/сут.
Изучается возможность использования при данной инфекции лобукавира, бривудинаи цидофовира.
Назначение корти костер оидных гормонов нежелательно.
Профилактика. Госпитализация больных проводится по клиническим показаниям. Противоэпидемические мероприятия в очаге не осуществляют. После перенесенного инфекционного мононуклеоза больной подл ежит диспансер ном у наблюдению инфекциониста и гематолога в течение 6 мес, с обязательным лабораторным обследованием (гемограмма, функциональные пробы печени).
Поскольку острая фаза ВИЧ-инфекции имеет сходный с инфекционным мононуклеозом симптомокомплекс, рекомендуется тестирование реконвалесцентов на ВИЧ через 3 и 6 мес.

Воспаления лимфоузлов, Израиль | Ассоциация медицинских центров Израиля

 

Главная >Центр онкогематологии >Воспаление лимфоузлов

Лечение воспаления лимфоузлов в Израиле проводится параллельно с терапией заболевания, ставшего причиной лимфаденита (болезненного увеличения лимфоузлов). Израильская клиника «Рамбам» является лечебным учреждением, в котором пациентам предоставляется высококвалифицированная медицинская помощь, дарующая надежду и восстановление здоровья.

Лимфатические узлы – это небольшие узелки, размером от нескольких миллиметров до 2 см, являющиеся частью лимфатической системы. Предназначение лимфоузлов – защита организма от распространения инфекций, паразитов, раковых клеток. В них образуются защитные клетки – лимфоциты, уничтожающие чужеродные вещества и клетки. При активизации иммунной системы лимфатические узлы начинают производить большое количество лимфоцитов, что приводит к их набуханию и является показателем воспалительного или патологического процесса в той области, за которую данная группа лимфатических узлов отвечает. В норме подчелюстные, подмышечные, паховые лимфатические узлы можно пропальпировать даже у здорового человека. Они безболезненные, имеют небольшой размер, мягкой консистенции, не спаяны друг с другом и с кожей.

Воспаление лимфоузлов характерно для многих заболеваний и может потребовать последующего клинического обследования. Исследование лимфоузлов на наличие раковых клеток является чрезвычайно важным для определения стадии рака и степени его инвазивности. Обнаружение раковых клеток в лимфатических узлах указывает на возможный риск развития метастазов в отдаленных органах пациента.

Лимфатические узлы располагаются по всему телу, большое количество лимфоузлов локализуется в брюшной и грудной полости, в области шеи, на локтевом сгибе, в подмышечной впадине, в коленном сгибе, в паховой области (шейные, тонзиллярные, подчелюстные, подъязычные, бронхопульмональные, надключичные, околоушные, подмышечные, паховые, бедренные, подколенные). Расположение лимфоузлов в данных зонах помогает организму создать барьер от различных инфекций и рака.

Симптомы воспаление лимфоузлов

Лимфаденит – это болезненное увеличение лимфатического узла, которое свидетельствует о том, что он воспалился, поскольку не справляется с вредными бактериями и подвергается атаке со стороны микробов, вирусов, чужеродных веществ. Как правило, это происходит либо вследствие понижения иммунитета, либо при развитии сильной инфекции. Воспаление может быть катаральным или гнойным. При воспалении лимфоузлы увеличиваются в размерах, появляется болезненность при их пальпаторном осмотре, кожа над узлом становится гиперемированной ( покрасневшей), одновременно может подняться температура тела. В отличие от поражения при злокачественных заболеваниях воспаленные лимфатические узлы не спаяны с подлежащими тканями - они подвижны и мягки на ощупь.

Воспаление лимфоузлов при раке характеризуется их безболезненным увеличением, узлы становятся плотными, спаянными с близлежащими тканями и малоподвижными. Воспаление лимфатических узлов может наблюдаться при различных заболеваниях, начиная с простуды и заканчивая злокачественной опухолью.

Наиболее распространенными причинами увеличения лимфатических узлов является ряд иммунных, инфекционных, онкологических заболеваний, а также некоторые паразитарные и грибковые инфекции. Воспаление лимфатических узлов наблюдается при раке молочной железы, лейкозе, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфоме, меланоме кожи и плоскоклеточном раке кожи, при раке прямой кишки, при раке вульвы, при раке щитовидной железы, при раке гортани, при раке языка, лимфосаркоме и др.

Лимфаденит возникает при инфекционных заболеваниях, вызванных бактериями и вирусами такими как: ОРВИ, грипп, ветряная оспа, ангина, корь, скарлатина, дифтерия, туберкулез, брюшной тиф, бруцеллез, и др. Увеличение лимфоузлов происходит также при иммунных заболеваниях таких как: системная волчанка, ревматоидный артрит, ВИЧ – инфекция. Развитию лимфаденита способствуют паразитарные инфекции: токсоплазмоз, филяриоз. Увеличение лимфатических узлов способно проявиться как реакция на введение вакцины или стать побочным эффектом при приеме некоторых лекарственных препаратов. Воспаление лимфатических узлов происходит также при поражении организма гистоплазмозом (грибковое заболевание).

Лечение воспаления лимфоузлов в Израиле

При развитии лимфаденита следует обратиться за медицинской помощью и провести курс лечения, назначенный врачом, что поможет предупредить развитие осложненных форм течения заболевания и предотвратит переход болезни в хроническую форму. Выбор терапии лимфаденита в Израиле зависит от причины, вызвавшей воспаление лимфатических узлов. После лечения основного заболевания лимфатические узлы должны вернуться к их нормальному размеру.

Лечение может включать:

  • болеутоляющие препараты
  • антибиотики
  • противовоспалительные средства
  • физиотерапию

Чтобы облегчить состояние пациента, ему назначат обезболивающие препараты, такие как Тайленол, и нестероидные противовоспалительные средства, такие как Эдвил. После определения чувствительности пациента к антибиотикам врач назначает индивидуально наиболее эффективный препарат этой группы.

В случае проявления симптомов интоксикации, возникающих при гнойном лимфадените, сопровождающемся болью, высокой температурой, ознобом, отеком и покраснением кожи, а также повышенной потливостью, головной болью, слабостью, показан разрез и удаление гноя и омертвевших тканей.

Обратиться за медицинской помощью необходимо в случае, если лимфатический узел увеличился в размерах или если через месяц после проведенного лечения не произошло сокращение размеров узла.

это скопление в тканях лимфатической жидкости из-за нарушения ее транспортировки

Что вызывает лимфедему?

Лимфатическая система вместе с сердечно-сосудистой системой составляет циркулятоную систему организма и выполняет ряд важных функций. Она играет решающую роль в иммунной системе, поэтому у здорового человека вряд ли есть основания задумываться о лимфатической системе. Мы вспоминаем о ней только тогда, когда происходят сбои в ее работе, например, в случае развития лимфедемы.

Что это такое? Лимфедема возникает, когда лимфатическая жидкость не может отводиться от тканей и накапливается в них. Руки и ноги увеличиваются в объеме и формируются хронические отеки.

Тем не менее, при правильном лечении и позитивном настрое пациент может вести обычную повседневную жизнь. Одно можно сказать наверняка: способы остановить развитие лимфедемы -ЕСТЬ.

Служба "утилизации опасных отходов" организма

Лимфатическую систему можно сравнить со службой «утилизации опасных отходов», поскольку она выводит их из организма. К таким отходам относятся, например, белки, продукты обмена веществ, медиаторы воспаления или поглощенные в процессе пищеварения жиры. Сосуды лимфатической системы располагаются вдоль кровеносных сосудов и покрывает наше тело как сеть.

Каждый день лимфатическая система транспортирует до четырех литров очищенной лимфы обратно в кровоток. Лимфедема может развиться, если отток жидкости от тканей нарушается. При помощи современных вариантов лечения пациент с лимфедемой может вести обычную жизнь.

Формы лимфедемы

Существует две формы лимфедемы: первичная и вторичная лимфедема:

Первичная лимфедема: 

Первичная лимфедема - это врожденное заболевание. Как правило она развивается из-за нарушения развития лимфатических узлов и сосудов.

Вторичная лимфедема: 

Вторичная лимфедема - это отек, который не является врожденным и развивается в течение жизни пациента. Причинами могут быть, например, операции, инфекции, травмы и т.д.

Признаки и симптомы

Так называемый симптом Стеммера является надежным диагностическим признаком распознавания лимфедемы. Попробуйте кожу в складку (например, на тыльной стороне пальца ноги). Если сделать это сложно или даже невозможно, мы говорим о «положительном симптоме Стеммера».

Это признак лимфедемы. Кроме того, углубление естественные кожных складок над суставами, отеки на тыльной стороне кистей рук и ног, а также туго натянутая кожа указывают на наличие лимфедемы.

Стадии лимфедемы

  • Стадия 0: Лимфатические сосуды повреждены, но видимых отеков еще нет.
  • Стадия 1: Отек развивается в течение дня, но частично или полностью исчезает, когда конечность находится в приподнятом положении. При надавливании на ткани пальцем образуется ямка, которая сохраняется в течение некоторого времени.
  • Стадия 2: Подъем конечности больше не помогает. Отек сохраняется даже при длительном отдыхе. Кожа начинает уплотняться. Трудно или даже невозможно сделать ямку на коже при надавливании.
  • Стадия 3: Характеризуется выраженным отеком и изменениями кожи (например, в виде отверстий, из которых подтекает лимфатическая жидкость). Другое название этой стадии развития лимфедемы - слоновость или элефантиаз.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом на как можно более ранней стадии (в идеале - уже на первой стадии). Врач порекомендует подходящее лечение и проконтролирует, что отек не увеличивается, а начинает уменьшаться или, по крайней мере, стабилизировался. Таким образом возможно предотвратить дальнейшее развитие отека до Стадии 3.

Лимфедема после операции при лечении рака молочной железы

Рак молочной железы - это одна из наиболее часто встречающихся форм рака у женщин. Ежегодно диагностируется более 70 000 новых случаев. 

В среднем от 20 до 30% пациенток страдают от лимфедемы, связанной с операцией по поводу рака молочной железы с удалением подмышечных лимфатических узлов и адъювантной лучевой терапии.

Факторы риска

Онкологическим пациенткам часто приходится проводить лучевую терапию лимфатических узлов или удалять их полностью. Разумеется, это влияет на всю лимфатическую систему, поэтому могут начать развиваться отеки. Другие факторы, такие как возраст или женский пол, также могут способствовать развитию лимфедемы.

Зачастую лимфедема также может развиться в связи с предшествующим венозным расстройством в сочетании с недостаточными физическими нагрузками. Причин развития лимфедемы существует много, но хорошей новостью на данный момент является наличие эффективных вариантов лечения, которые могут вернуть пациентам качество жизни.

Профилактика

У вас лимфедема? Уделяйте внимание мелочам в повседневной жизни, которые помогут контролировать отек. Например, носите удобную одежду, которая не давит и не стесняет движения. Для ухода за кожей используйте только средства с нейтральным pH. У вас избыточный вес? Постарайтесь его снизить. Например, узнайте у врача о группах лечебной гимнастики и упражнений для устранения застойных явлений в конечностях. Избегайте травмирования кожи. Избегайте стрессов и переохлаждений, так как это приводит к сужению сосудов. Также не рекомендуются занятия, которые могут привести к устойчивому расширению сосудов, такие как солнечные ванны, посещение сауны или горячие ванны. Важно: хотя мануальный лимфодренаж положительно влияет на лимфатическую систему, грубого массажа, который может привести к перенапряжению пораженной части тела, следует избегать. И последний, но не менее важный совет: при физической нагрузке (например, во время занятий спортом) обязательно используйте компрессионный трикотаж.

Жизнь с лимфедемой - информирование, лечение, качество жизни

 

Лимфедема меняет жизнь. Для пациента это хроническое заболевание будет постоянным спутником во всех аспектах жизни. Как лучше справляться с симптомами болезни? Какой метод лечения подойдет лучше? Как вести обычный образ жизни с лимфедемой? Фильм «Жизнь с лимфедемой - информирование, лечение, качество жизни» компании medi дает ответы на вопросы, а также практические советы для повседневной жизни.

Как можно лечить лимфедему?

Лимфедема - это хроническое заболевание. Тем не менее правильное и, прежде всего, непрерывное лечение дает очень хорошие результаты. Комплексная физическая противоотечная терапия отеков (КФТО) оказалась особенно успешной. Цель состоит в том, чтобы сначала убрать отеки с пораженных конечностей, как следует из названия.

Первоначально основное внимание уделяется уходу за кожей и гигиене. Тщательно очищайте и ухаживайте за пораженными участками. Затем терапевт выполняет ручной лимфодренаж, а затем сразу же накладывает компрессионную повязку. Это стимулирует возврат жидкости лимфы во время этой фазы. Без перевязки отек вернется примерно через два часа. Важно в процессе избавления от отеков двигаться, желательно сразу после ручного лимфодренажа и с перевязкой.

Как только фаза удаления отека завершена, начинается вторая фаза: фаза поддержки в актуальном состоянии. Четыре компонента, такие же, как при отечности: гигиена, лимфодренаж, компрессия и физическая активность. Но теперь компрессионная повязка заменяется компрессионным трикотажем. Для этого обычно используются компрессионные чулки плоской вязки. Это швейные изделия, которые сделаны из менее растяжимого, более жесткого материала, чем изделия круговой вязки. Компрессионные изделия круговой вязки используются чаще при венозных заболеваниях, таких как варикозное расширение вен.

Фаза 1 – Фаза уменьшения отека

Цель состоит в том, чтобы уменьшить окружность пораженных конечностей. Таким образом, на первой стадии комплексной физической терапии отёчности (КФТО) один или два раза в день выполняется ручной лимфодренаж всего тела, чтобы способствовать возвратному переносу жидкости из тканей. Компрессионный трикотаж применяется после каждого сеанса лечения. Терапия отечности также поддерживается специальными упражнениями. В начале лечения интенсивно лечатся такие кожные заболевания, как трещины или атлетическая стопа, поскольку воспаление может привести к дополнительному повреждению. Последовательная гигиена кожи и уход также имеют важное значение. Можно использовать только чистящие средства и кремы с нейтральным pH.

Первая фаза комплексной физической терапии отечности длится от трех до шести недель. Индивидуальная продолжительность зависит от того, насколько успешно уменьшаются отеки. Как только окружность пораженных участков тела больше не может быть уменьшена, мы переходим к Фазе поддерживающего лечения актуального состояния.

Фаза 2 – Фаза поддерживающего лечения

Целью второй стадии комплексной физической терапии отечности (КФТО) является сохранение успехов и результатов, полученных на Стадии 1. Во время этой фазы лечения необходимо проводить ручной лимфодренаж не реже одного раза в неделю зимой и двух раз в неделю летом. Компрессионная терапия по-прежнему поддерживается компрессионной изделиями для верхних и нижних конечностей. На этой стадии нельзя пренебрегать дополнительными лечебными мерами, такими как специальный уход за кожей и упражнения.

Лимфодренаж - «Массаж» для уменьшения отеков

Ручной лимфодренаж - это особая форма массажа, предназначенная для увеличения транспортной способности лимфатической системы. Он применяется не только к пораженной части тела, но и ко всему телу.

Массаж начинается в области шеи, где крупные лимфатические сосуды переходят в вены за ключицами. Это стимулирует отток лимфы в большие лимфатические сосуды для облегчения транспортировки в более мелких сосудах. Затем массируют туловище и конечности.

Компрессионные изделия плоской вязки для поддерживающего лечения

Компрессионные изделия плоской вязки оказывает постоянное давление на верхние или нижние конечности на Стадии поддерживающего лечения. Она не врезается в кожные складки, что может привести к стеснению движений. Компрессионный трикотаж можно приобрести по рецепту в ортопедическом салоне и изготовить на заказ по индивидуальным меркам.

Мерки снимут прямо в салоне. Компрессионный трикотаж очень важно носить регулярно. Только тогда результат сохранится, а отек не распространится дальше. Лекарства можно принимать в качестве дополнения для лечения отеков - ваш врач решит, нужны ли они.

Таким образом, можно сказать, что лимфедема не полностью излечима. Тем не менее, очень хорошие результаты достигаются с помощью КФТО. Компрессионная одежда в наши дни доступна даже в модных цветах и ​​узорах, поэтому пациентам гораздо удобнее их носить, чем раньше.

К отекам верхних и нижних конечностей следует отнестись серьезно и незамедлительно обратиться к врачу. Ищите дополнительную квалификацию «Флеболог» или «Лимфолог» при поиске подходящего специалиста. Флебологи и лимфологи специализируются на заболеваниях венозной и лимфатической системы и принимают участие в постоянном профессиональном развитии в этой области специализации. Затем врач назначит лечение, описанное здесь (например, ручной лимфодренаж или компрессионную одежду), если это будет необходимо.

1 www.krebsdaten.de
2 Deutsche Krebsgesellschaft e.V. (2008): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Germering, München: W. Zuckschwerdt Verlag.

Венозная и лимфатическая недостаточность | Сосудистая хирургия

Лечение венозной и лимфатической недостаточности в Липецке

Венозная недостаточность патологическое состояние, связанное с нарушением функции венозной системы, проявляющееся отеками, болью, наличием варикозно расширенных вен и изменениями на коже, включая красную или бурую пигментацию, дерматит, сухость, скарификацию и изъязвление. Венозная недостаточность обусловлена неспособностью венозной системы выполнять основную функцию – доносить кровь от органов и тканей до сердца и легких. Это приводит к застою или обратному току крови по венам, росту в них давления, что вызывает «продавливание» жидкости обратно в ткани с формированием отеков. Застой крови в варикозно расширенных венах приводит к развитию тромбов, тромбофлебиту, развитию изъязвления кожи вследствие трофических расстройств, присоединение бактериальной инфекции.

Лимфатическая недостаточность – патологическое состояние, связанное с нарушенной функцией лимфатической системы. Лимфатическая система человека состоит из лимфатических сосудов, лимфатических узлов и лимфатических протоков. Она тесно связана с венозной системой и также обеспечивает дренажную функцию – отведение жидкости от органов и тканей, перевод ее в венозное русло и возврат к сердцу. Поэтому при развитии недостаточности лимфатической системы происходит формирование отеков (лимфедема, слоновость) тех органов и конечностей тела, где произошла блокада или повреждение лимфатических сосудов и узлов. Как и при венозной недостаточности могут образовываться язвы на коже с присоединением инфекции и воспаления.

В связи со схожестью симптомов диагностика венозной и лимфатической недостаточности требуется тщательный диагностический поиск, проводимый сосудистым хирургом. Проводятся специализированные виды исследования

  • УЗИ –сосудов в различных режимах

  • Магнитно-резонансная ангиография с контрастирование и построение трехмерной модели системы сосудов

Лимфатическая недостаточность может быть первичной – вызвана патологией лимфатической системы (лимфангит, воспаление лимфатических узлов) и вторичной – вызвана травмой, операциями с удалением лимфоузлов и сосудов, поражением лимфоузлов опухолевым процессом. Лечение венозной и лимфатической недостаточности и их осложнений связано с необходимостью тщательного диагностического поиска и правильным подбором терапии, которые могут быть осуществлены в Клинике «АНДРОМЕДА» опытными сосудистыми хирургами.

 

Лимфангит:Причины,Симптомы,Лечение | doc.ua

Учитывая характер и интенсивность выражения, лимфангит, лечение которого является длительным процессом, подразделяется на серозный (или простой) и гнойный. Учитывая глубину расположения, различают поверхностный и глубокий лимфангиты.

Разновидности

Лимфангит имеет две формы – это ретикулярный (сетчатый) и трункулярный лимфангиты. При ретикулярном лимфангите большое количество поверхностных лимфатических капилляров вовлекается в воспалительный процесс. Воспаление лимфатических сосудов (одного или нескольких) наблюдается при трункулярном лимфангите.

По клиническому протеканию заболеванию различается острый и хронический лимфангиты.

Причины

Острым лимфангитам свойственна инфекционная природа. Ранее инфицированные раны, ссадины, абсцессы и флегмоны могут стать очагом развития первичной инфекции. Осложнение других гнойно-воспалительных процессов связано с большой частотой микроповреждений кожи, обилием патогенной микрофлоры (чаще на ногах) и особенностями обращения лимфы в данном участке тела. Пользуясь током лимфатической жидкости, стрептококки и стафилококки попадают в межтканевое пространство в более глубокие отрезки сосудов. В процесс воспаления вовлекается вся стенка лимфатического сосуда, иногда переходит на кожу или подкожную клетчатку. Тромбы, которые образуются в просветах между сосудами, могут перерасти в обширный тромбоз лимфатических сосудов, сопровождающийся стойким лимфостазом. Во время развития поверхностного лимфангита или после него проявляется поражение глубоких лимфатических путей. Воспаления либо уменьшаются, либо перерастают в нагноения, которые проявляются по лимфатическим путям. Могут развиться подфасциальные флегмоны. При игнорировании лечения или несвоевременном вмешательстве это заболевание может привести к появлению сепсиса.

Хронические лимфангиты проявляются из-за воздействия слабовирулентных возбудителей на организм. Этот процесс вызывает закупорку глубоких лимфатических сосудов из-за стаза лимфы. Симптомы хронических лимфангитов обычно сопровождаются длительными отеками из-за закупорки глубоких лимфатических стволов и лимфостаза.

Симптомы

Острый лимфангит - воспаляется только лишь капиллярная лимфатическая система либо крупные лимфатические сосуды.

При ретикулярном лимфангите в области воспаления проявляется сплошное или пятнистое покраснение, которое не имеет резких границ в отличие от рожистого воспаления.

Узкие красноватые полосы характеризуют трункулярный лимфангит. Эти полосы начинаются в воспаленной зоне и идут к региональным лимфатическим узлам, вызывая региональный лимфангит. При прощупывании по этим полоскам, местами отмечаются болезненные уплотнения. Замечается появление отеков и напряжений на прилегающих тканях. Покраснение увеличивается, когда воспалительная область увеличивает свои размеры и затрагивает окружающую клетчатку.

Параллельно с остальными процессами происходит и повышение температуры тела, есть вероятность озноба, наблюдается общая слабость организма, слабое ощущение жжения. Почти во всех случаях припухают лимфатические узлы.

Локальная гиперемия не наблюдается при глубоком лимфангите, но быстро усиливается боль и увеличивается отечность. При глубоком прощупывании проявляется резкая и сильная боль.

Хронический лимфангит сопровождается закупоркой протоков лимфатических сосудов, образовываются отеки. Хронический лимфангит может соединиться с рожистым воспалением, варикозным воспалением или иметь туберкулезную этиологию.

Хронический лимфангит является причиной нарушения циркуляции лимфы по организму, образования отеков и слоновости. Пациенты, страдающие от застоя лимфы, должны пройти консультацию у хирурга.

Диагностика

Для диагностирования острого ретикулярного лимфангита, как правило, достаточно простого осмотра, но его следует отделять от рожистого воспаления и поверхностного флебита. Очень важно правильно установить первичный очаг воспаления.

Острый трункулярный лимфангит дифференцируется от поверхностного тромбофлебита.

Глубокий лимфангит вызывает затруднения с диагностированием заболевания. Для его определения проводится комплексное обследование.

Лечение

Лимфангит, симптомы которого зависят от формы заболевания, имеет лечение, которое разнится также от формы и вида протекания болезни. При остром лимфангите первоначально необходимо уделить внимание первичному очагу заболевания, которое стало причиной воспаления лимфатической системы. В обязательном порядке проводится антибактериальная обработка зараженных ран, необходимо произвести вскрытие абсцессов, флегмон, выполнить дренирование и санацию. При остром лимфангите необходимо создать полностью спокойную обстановку и улучшить кровообращение в больной конечности. Рекомендуется соблюдать постельный режим и обездвижить конечности. В острой фазе для противовоспалительного лечения применяется охлаждение на необходимом участке. По назначению врача выписывается рецепт на противовоспалительные и антигистаминные медикаменты.

Чтобы найти и забронировать нужное лекарство, перейдите в раздел Аптека и введите название препарата в поисковую строку.

Хирургический стационар показан при остром глубоком лимфангите.

После окончания острой фазы следует проводить тепловые процедуры, применять согревающие компрессы и использовать мазевые повязки.

Если у больного наблюдается хронический медленно протекающий лимфангит, то ему назначаются мазевые повязки местного применения, полуспиртовые компрессы или содержащие диметилсульфоксид, которые оказывают прогревающее действие. Применяются лечебные грязи и физиотерапия. При неутихающем воспалении назначается рентгенотерапия.

Лечение лимфаденита у кошек в Нижнем Новгороде

  1. Главная
  2. Лечение
  3. Заболевания кошек
  4. Лимфаденит у кошек

Лимфаденит у кошек или воспаление лимфатических узлов – это один из симптомов, характеризующих наличие воспалений в организме, заболевание не является самостоятельным.

Лимфоузлы являются фильтром, осуществляющим защиту организма от распространения чужеродных агентов. Вся лимфа проходит через лимфоузлы перед попаданием в кровоток. В них содержатся иммунные клетки, формирующие иммунный ответ. Первыми поражаются лимфоузлы, ближайшие к очагу воспаления.

Признаки лимфаденита у кошек

  • Воспаленный лимфоузел увеличивается в размере и отекает
  • Возможны болезненные ощущения
  • Покраснение кожи
  • При воспалении подчелюстных лимфоузлов у кошки затрудняется прием пищи, нередко возникают проблемы с дыханием
  • При воспалении подмышечных или паховых лимфоузлов часто заметна хромота
  • Температура тела повышается
  •  Ухудшается аппетит
  • Животное вялое, видна апатия

Лимфоузлы на ощупь гладкие. Увеличение поверхностных лимфоузлов легко может заметить внимательный владелец во время поглаживания кошки. При обнаружении увеличения одного или нескольких лимфоузлов необходимо как можно скорее обратиться к ветеринарному врачу! Даже если никаких других изменений нет, и питомец чувствует себя отлично.

Затягивать с визитом в ветклинику не следует, существует риск развития опасных для жизни патологий. Свяжитесь с нами, заказав звонок или позвоните по телефону сами.

Записаться на диагностику лимфаденита

Диагностика воспалений лимфоузлов у кошек

При подозрении на лимфаденит проводится необходим анамнез, тщательный осмотр с пальпацией всех поверхностных лимфоузлов, а также общий и биохимический анализ крови.

Реже могут потребоваться дополнительные обследование:

  • УЗИ брюшной полости
  • Рентгенография
  • Биопсия лимфоузла
  • Бактериологическое или вирусологическое исследование

Лечение лимфаденита у кошек

Лечение всегда направлено на устранение основной причины, вызвавшей лимфаденит. К примеру, при воспалении подчелюстных лимфоузлов, необходимо лечение заболеваний ротовой полости, возможно это абсцессы, стоматит или проблемы с зубами.

Если выявится системная инфекция, будут прописаны антибиотики и противовирусные препараты.

При гнойном воспалении лимфоузла скорее всего потребуется хирургическое вмешательство, вскрытие и дренирование абсцесса.

Увеличение лимфоузлов может происходить не только при воспалении, но и при онкологических заболеваниях. Важно точно установить диагноз и назначить грамотное лечение, а сделать это способен только квалифицированный врач.

ВЕТЕРИНАРНЫЙ ЦЕНТР «Белая Медведица» © 2013-2020. Копирование информации с сайта строго запрещено!

Воспаление и лимфатическая функция

Front Immunol. 2019; 10: 308.

Институт фармацевтических наук, Швейцарский федеральный технологический институт, ETH Zurich, Цюрих, Швейцария

Отредактировал: Бет Энн Тамбурини, Университет Колорадо, Денвер, США

Рецензент: София Ран, Университет Южного Иллинойса Школа медицины, США; Гирдхари Лал, Национальный центр клеточных исследований (NCCS), Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Иммунологическая толерантность и регулирование» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 1 ноября 2018 г .; Принята в печать 6 февраля 2019 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Лимфатическая сосудистая сеть играет решающую роль в регуляции воспалительной реакции, влияя на дренаж экстравазированной жидкости, медиаторов воспаления и лейкоцитов. Лимфатические сосуды значительно увеличиваются в воспаленной ткани и проявляют повышенную протекаемость, что указывает на снижение функциональности. Вмешательство в лимфатическое расширение путем блокирования сигнальной оси сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C) / рецептора 3 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-3) обостряет воспаление в различных моделях заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит и воспаление кожи.Напротив, стимуляция лимфатической сосудистой сети, например, посредством трансгенной или вирусной сверхэкспрессии, а также местных инъекций VEGF-C, как было показано, снижает тяжесть воспаления на моделях ревматоидного артрита, воспаления кожи и ВЗК. Поразительно, что индуцированное расширение лимфатической сосудистой сети улучшает лимфатическую функцию, что оценивается по оттоку красителей, флуоресцентных индикаторов или воспалительных клеток и меченых антигенов. На дренажные характеристики лимфатических сосудов влияют проницаемость сосудов и насосная активность, на которые влияют передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3, а также несколько медиаторов воспаления, включая TNF-α, IL-1β и оксид азота.Принимая во внимание положительные эффекты активации лимфатических сосудов при воспалении, введение пролимфангиогенных факторов, таких как VEGF-C, предпочтительно целенаправленно, специфично для участка воспаления, представляет собой многообещающий терапевтический подход в лечении воспалительных патологий.

Ключевые слова: лимфатические сосуды, лимфангиогенез, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, артрит, псориаз, кожа, медиаторы воспаления

Введение

Воспаление - это защитная реакция организма против патогенов или раздражителей.Он характеризуется пятью основными симптомами: рубцом (покраснение), калорией (повышенное тепло), опухолью (отек), dolor (боль) и functio laesa (нарушение функции), которые в основном опосредованы расширением и активацией кровеносных сосудов. . Воспаление обычно связано с образованием новых кровеносных (ангиогенез) и лимфатических (лимфангиогенез) сосудов из уже существующих сосудистых сетей. Интересно, что хотя активация кровеносных сосудов, как сообщалось, усугубляет тяжесть воспаления на различных моделях заболеваний (1–3), лимфатические сосуды, как правило, оказывают положительное влияние, возможно, за счет улучшения клиренса экстравазированной жидкости, что снижает образование отеков. и уровни провоспалительных медиаторов, а также количество иммунных клеток.

В этом обзоре представлен обзор исследований, изучающих роль лимфатического расширения и функции при распространенных воспалительных заболеваниях, таких как воспаление кожи, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и ревматоидный артрит (РА). Кроме того, описаны известные эффекты медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть и широко используемые модели мышей.

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой иерархически структурированный односторонний контур, состоящий из начальных капилляров, которые не имеют непрерывной базальной мембраны и покрытия гладкомышечных клеток, стекающие в более крупные, покрытые гладкомышечными клетками коллекторы и, в конечном счете, лимфатические узлы.В условиях воспаления критически важна лимфатическая система, поскольку она необходима для обеспечения гомеостаза тканевой жидкости путем дренирования большего количества экстравазированной жидкости, происходящей из все более протекающих воспалительных кровеносных сосудов. Действительно, было обнаружено, что повышенное давление интерстициальной жидкости приводит к расширению начальных лимфатических сосудов, что облегчает проникновение жидкости и воспалительных клеток в лимфатическую сосудистую сеть и тем самым удаление из воспаленной ткани (4).Кроме того, лимфатические сосуды имеют решающее значение для иммунного надзора, поскольку они служат основными транспортными путями для клеток и медиаторов воспаления в лимфатические узлы, где устанавливаются иммунные ответы.

Наиболее подробно описанная сигнальная ось, участвующая в лимфатическом расширении и развитии, состоит из рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-3) и его лигандов VEGF-C и VEGF-D. VEGFR-3 является частью семейства рецепторных тирозинкиназ и широко экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов во время эмбрионального развития, но становится сильно ограниченным лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC) во взрослом организме в физиологических условиях (5).

VEGF-C является основным лигандом VEGFR-3 и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток (6, 7). Он подвергается обширному посттрансляционному протеолитическому процессингу, который также регулирует связывающие свойства молекулы. Полностью процессированный VEGF-C связывает VEGFR-3 и, хотя и с более низким сродством, VEGFR-2 (8). Мутированная форма VEGF-C, в которой цистеин 156 заменен серином (VEGF-C156Ser), избирательно связывает VEGFR-3 (9).

Сообщалось, что

VEGF-D индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток (10).У мышей VEGF-D связывает исключительно VEGFR-3, тогда как полностью процессированный человеческий VEGF-D может также связывать VEGFR-2 (11).

Для изучения роли лимфатических сосудов в различных патологиях были созданы различные линии мышей с модифицированной осью передачи сигналов VEGFR-3. У мышей K14-VEGF-C сверхэкспрессируется VEGF-C под контролем промотора кератина-14, что приводит к повышенным уровням фактора роста в коже и расширению кожной лимфатической сосудистой сети (12). Подобная лимфатическая гиперплазия наблюдалась у мышей, трансгенных по VEGF-D (K14-VEGF-D) (13).Напротив, у мышей, сверхэкспрессирующих растворимую форму VEGFR-3 в коже (мыши K14-VEGFR-3-Ig), отсутствуют дермальные лимфатические сосуды, и у них развиваются отеки на ступнях и коже (14).

Помимо стимулирования или ингибирования расширения лимфатических сосудов, клиренс лимфатических сосудов регулируется различными сигналами. Эффективность дренажа зависит от проницаемости сосудов и насосной активности лимфатических сосудов. Медиаторы, индуцирующие повышенную проницаемость лимфатических сосудов, включают TNF-α, IL-1β, гистамин и ось VEGF-C / VEGFR-3 (15-17).Лимфатические сокращения и, следовательно, перекачивание крови негативно регулируются различными медиаторами воспаления, включая простагландины, гистамин и оксид азота (NO), в то время как VEGF-C оказывает усиливающее действие (18–21). NO регулирует функцию лимфатических сосудов, воздействуя на лимфатические гладкомышечные клетки, что приводит к расширению сосудов. Он постоянно вырабатывается эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS) в физиологических условиях. Однако при воспалении его уровни повышаются из-за более высокой экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) на иммунных клетках и воспаленном эндотелии, что связано с уменьшением частоты лимфатических сокращений (22).

Лимфатическая сосудистая сеть при воспалительных заболеваниях

Воспаление кожи

Широкий спектр кожных патологий, включая псориаз, атопический дерматит, розацеа и УФ-повреждение, характеризуется выраженным и часто длительным воспалением. Лимфатическая сосудистая сеть на воспаленной коже часто отклоняется от нормы; например, в псориатических бляшках человека лимфатические сосуды расширены и извиты (23-25). Тем не менее, нарушение регуляции лимфатической системы при заболевании человека привлекло сравнительно мало внимания.

Было создано множество моделей мышей для облегчения изучения этих заболеваний в целом и роли лимфатической сосудистой сети в частности. Распространенной моделью являются трансгенные мыши K14-VEGF-A, которые сверхэкспрессируют VEGF-A под контролем промотора кератина-14, что приводит к хронически повышенным уровням указанного фактора роста в коже и сопутствующему расширению протекающей сосудистой сети. У гомозиготных мышей спонтанно развивается хроническое воспаление кожи в возрасте 6 месяцев (26).У гемизиготных мышей контактный сенсибилизатор (например, оксазолон) может использоваться для запуска реакции контактной гиперчувствительности (CHS), приводящей к аналогичному хроническому воспалительному заболеванию кожи (24).

У мышей дикого типа воспаление кожи может быть вызвано индукцией CHS, воздействием UVB-излучения, инъекцией бактериальных антигенов, таких как LPS, или применением провоспалительных агентов, таких как тетрадеканоилфорболацетат (TPA) или имиквимод (27).

Используя эти модели, воспаление кожи было тщательно изучено на мышах, и было продемонстрировано, что лимфатическая сосудистая сеть функционально нарушена в облученной УФ-В и хронически воспаленной коже уха.Синий Эванса, введенный в воспаленную кожу, окрашивал сильно расширенные лимфатические сосуды, которые были чрезвычайно неплотными, что указывало на снижение дренажной способности (1).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалении кожи

Активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления кожи была связана со снижением тяжести заболевания (резюмировано в). У мышей K14-VEGF-A, которые были скрещены с мышами K14-VEGF-C и которые подвергались хроническому CHS кожи уха, лимфатическая сосудистая сеть была расширена и воспаление, что оценивалось по образованию отека, инфильтрату воспалительных клеток и изменению эпидермального слоя. пролиферация или дифференцировка была значительно снижена по сравнению с контрольными воспаленными мышами K14-VEGF-A.Поразительно, что расширение сосудов сопровождалось улучшением функции лимфатического клиренса. Местные инъекции VEGF-C156Ser имели аналогичные эффекты по облегчению заболевания, указывая на то, что VEGFR-3, а не VEGFR-2-опосредованная передача сигналов в основном ответственна за наблюдаемые противовоспалительные эффекты (28). В соответствии с этим наблюдением, местные инъекции VEGF-C156Ser также вызывали сильный лимфангиогенный ответ и уменьшали воспалительный отек уха и инфильтрацию CD11b-положительных иммунных клеток при воспалении кожи уха, облученном УФ-В (32).

Таблица 1

Эффекты стимуляции лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

Мыши VEGF-A 110 85 и VEGF-A K14-VEGF-D мыши
Модель животного Воспалительный стимул Метод активации лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ
K
Оксазолон Доставка трансгенного VEGF-C (скрещенного с мышами K14-VEGF-C) Уменьшение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи, улучшение дифференцировки и пролиферации эпидермиса
лимфодренажная функция
(28)
Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Уменьшение воспалительного отека
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи
Уменьшение инфильтрации воспалительных клеток
Мыши K14-VEGF-C Инъекции LPS или LTA и MDP Доставка трансгенного VEGF-C Расширение лимфатической кожи и сосудистой сети LN
Повышенная миграция воспалительных клеток в LN
Уменьшение воспалительного отека и эритемы
клиренс антигена
(29)
TPA Повышенный клиренс лимфатического индикатора (30)
UVB-облучение Уменьшение воспалительного отека и утолщение эпидермиса
лимфатическая сосудистая сеть
Улучшенная функция лимфодренажа
(31)
Оксазолон Уменьшение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Пониженные уровни IL-1
UVB облучение Доставка трансгенного VEGF-D Снижение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Улучшение лимфодренажной функции
(31)
Оксазолон 2 Снижение воспалительного утолщения лимфатических сосудов
Мыши дикого типа UVB-облучение Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Снижение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатической сосудистой сети
(32)
INFLAMMATORY Мыши дикого типа DSS Аденовирусная доставка VEGF-C Снижение тяжести колита и инфильтрация воспалительных клеток
Повышенная плотность и пролиферация лимфатических сосудов
Улучшенная лимфодренажная функция
Усиление воспаления Миграция y-клеток в LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
TNF-α трансгенные мыши Сверхэкспрессия TNF-α Аденоассоциированная вирусная доставка VEGF-C Расширение лимфатической сосудистой сети
Уменьшение синовиального объема, эрозии костей и хрящей и количества остеокластов
Улучшение подвижности суставов и функции лимфатического клиренса
(34)
Ингибирование iNOS Улучшенная функция лимфатического клиренса
Восстановленные лимфатические сокращения
(35)

Эти результаты согласуются с другим исследованием, изучающим роль макрофагов и лимфатических сосудов в кожном воспалении.Мыши K14-VEGF-C, которые были подвержены вызванному липополисахаридом (LPS) или липотейхоевой кислотой (LTA) / мурамилдипептидом (MDP) воспалению кожи, представленное расширенной дермальной и лимфатической сосудистой сетью. Кроме того, уменьшились воспалительный отек тканей и покраснение кожи. Хотя не было обнаружено различий в клиренсе FITC-декстрана, миграция воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы и дренаж флуоресцентно меченого антигена значительно ускорились у мышей K14-VEGF-C.Эти эффекты, по-видимому, зависят от макрофагов, поскольку опосредованное клодронатом истощение этих клеток снижает лимфангиогенез и замедляет разрешение воспаления (29). Об усилении лимфодренажной функции из-за лимфатической стимуляции также сообщалось в других исследованиях, например, после повторного нанесения TPA на кожу спины трансгенных мышей K14-VEGF-C, у которых был выведен специфичный для лимфатических сосудов индикатор в ближнем инфракрасном диапазоне. быстрее, чем у мышей дикого типа (30). Точно так же в исследовании острого воспаления кожи у трансгенных мышей K14-VEGF-C и, в меньшей степени, K14-VEGF-D улучшился клиренс синего Эванса из кожи уха, облученной УФ-В (31).Более того, у этих мышей также было меньше воспалительного отека и уменьшилось утолщение эпидермиса при воспалении кожи, вызванном оксазолоном и УФ-В. Снижение воспаления в целом было более выраженным у трансгенных мышей VEGF-C, чем у трансгенных животных VEGF-D, что указывает на более сильные противовоспалительные эффекты VEGF-C (31).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалении кожи

В отличие от стимуляции лимфатической сосудистой сети, в нескольких исследованиях было показано, что ингибирование лимфатических сосудов усугубляет воспаление кожи (суммировано в).Опосредованное антителами блокирование VEGFR-3 резко снижает количество лимфатических сосудов в воспаленной коже уха мышей K14-VEGF-A во время реакции CHS. В то же время набухание тканей, утолщение эпидермиса, пролиферация кератиноцитов и количество CD8- и CD11b-положительных клеток были значительно увеличены, что указывает на более тяжелый воспалительный фенотип. Интересно, что блокирование только VEGFR-2 или в комбинации с VEGFR-3 облегчает воспаление, указывая на то, что опосредованное VEGFR-2 ингибирование кровеносных сосудов полезно при воспалении кожи и перевешивает пагубные эффекты ингибирования VEGFR-3 (28).Точно так же аденовирусная сверхэкспрессия растворимого VEGFR-3 сильно снижает лимфангиогенез у мышей, подвергающихся LPS- или LTA / MDP-индуцированному воспалению кожи, что приводит к замедленному разрешению воспаления, более медленному клиренсу FITC-декстрана, а также LPS, меченного FITC, и снижению миграция воспалительных клеток из кожи в дренирующие лимфатические узлы (29). Системное, опосредованное антителами ингибирование VEGFR-3 также привело к увеличению образования отека и увеличению числа CD11b-положительных клеток в коже уха, облученной УФ-В (36).

Таблица 2

Эффекты ингибирования лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

21 ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ - K Мыши VEGF-A и инвазии воспалительных клеток 900 95 (36) α трансгенные мыши 9 0095 Уменьшение количества лимфатических сосудов и лимфодренаж
Меньшие дренирующие ЛУ
Повышенное воспаление суставов
Модель животного Воспалительный стимул Метод подавления лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
Оксазолон Блокирующие антитела к VEGFR-3 Уменьшение лимфатической сосудистой сети
Повышенный воспалительный отек и утолщение эпидермиса
(28)
Мыши дикого типа Инъекции LPS92 или LTA и MDP 900 Сверхэкспрессия аденовируса VEGFR-3 Отсроченное разрешение воспаления
Снижение лимфатического дренажа и миграция воспалительных клеток
(29)
UVB-облучение Блокирование антител к VEGFR-3 Увеличение воспалительного отека
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ЯЩИКА
Мыши дикого типа DSS Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ и лимфодренажная функция к LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10 Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ, лимфатический дренаж функция и миграция клеток в ЛУ
(33)
Увеличение тяжести колита и отек
Увеличенные лимфатические сосуды
(37)
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Сверхэкспрессия TNF-α Блокирующие антитела к VEGFR-3 (38)

Воспалительное заболевание кишечника

Термин воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) ), для которых характерно хроническое воспаление пищеварительного тракта.В то время как ЯК обычно поражает толстую кишку и проявляется поверхностными изъязвлениями слизистой и подслизистой оболочки, БК может возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта и часто вызывает трансмуральное воспаление. Как и в случае воспаления кожи, исследования долгое время были сосредоточены на изменениях в сосудистой сети крови, и VEGF-A был предложен в качестве важного медиатора ВЗК (39, 40).

У людей, страдающих ВЗК, обычно наблюдаются лимфангиогенез, обструкция лимфатических сосудов, дилатация и подслизистый отек (41–44), а аномалии лимфатической сосудистой сети уже были выявлены во время первоначальной характеристики БК (45).Помимо морфологических изменений, снижается функциональность лимфатических сосудов, связанных с ВЗК. Исследование с участием пациентов с БК использовало инъекции окрашивающего лимфатические сосуды красителя Patent Blue V в воспаленную толстую кишку и продемонстрировало морфологические аберрации и функциональные нарушения лимфатической сосудистой сети, которые могли быть коррелированы с тяжестью заболевания. Поразительно, что после хирургического вмешательства и регресса воспаления внешний вид лимфатических сосудов вернулся к нормальному, что указывает на то, что функция лимфатических сосудов может быть вовлечена в патогенез ВЗК у людей (46).В соответствии с этим, более низкая плотность лимфатических сосудов может быть связана с повышенным риском рецидива БК (47).

Множество исследований было выполнено на мышах с ВЗК, двумя наиболее часто используемыми являются мыши с нокаутом IL-10 и колит, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). У мышей с дефицитом ИЛ-10 спонтанно развивается колит в возрасте 10–12 недель, скорее всего, из-за отсутствия противовоспалительной и иммунодепрессивной активности ИЛ-10 (48, 49).

Колит, вызванный DSS, основан на введении детергента DSS в питьевую воду, который повреждает эпителий кишечника, наиболее сильно в дистальном отделе толстой кишки, и ставит под угрозу его барьерную функцию, делая нижележащую ткань доступной для бактерий и связанных веществ.Чтобы смоделировать острое воспаление, мышам обычно дают DSS в течение определенного времени (например, недели), при хроническом воспалении мыши получают несколько циклов DSS и периодическую регулярную питьевую воду (50, 51).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Подобно воспалению кожи, индукция лимфатической сосудистой сети обычно коррелирует со снижением тяжести воспаления (суммировано в).

У мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, перенесших DSS-индуцированный колит, аденовирусная доставка VEGF-C значительно увеличивала плотность лимфатических сосудов и была связана с уменьшением потери массы тела и тяжести заболевания, что оценивалось по консистенции и наличию стула. отсутствие каловой крови.Более того, гистологические анализы выявили уменьшение отека подслизистой ткани и инфильтрации воспалительных клеток, в то время как пролиферация LEC была значительно увеличена. Количественная оценка клиренса синего Эванса из воспаленной ткани дистального отдела толстой кишки показала усиление лимфодренажной функции, что также отражалось в улучшенном клиренсе флуоресцентно меченых гранул, покрытых антигеном, и увеличенной миграции воспалительных клеток из воспаленной ткани в дренирующие лимфатические узлы. Подобно наблюдениям при воспалении кожи, истощение макрофагов клодронатом в значительной степени отменяет защитные эффекты VEGF-C (33).Было высказано предположение, что VEGF-C может влиять на баланс цитокинов в воспаленной толстой кишке. Действительно, экспериментов in vitro показали, что VEGF-C индуцирует повышающую регуляцию IL-10 макрофагами, происходящими из костного мозга (33). В соответствии с этим, повышенные уровни IL-10 в сочетании со снижением IL-9, что связано с нарушением кишечного барьера, были зарегистрированы при лечении аденовирусным введением VEGF-C у мышей, перенесших DSS-индуцированный колит (52, 53).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Блокирование VEGFR-3 привело к обострению колита у мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, получавших DSS, с точки зрения гистологической оценки (суммировано в).Животные обеих моделей демонстрировали сильно сниженную плотность лимфатических сосудов и пролиферацию LEC при ингибировании VEGFR-3. В то же время лимфатический клиренс синего Эванса и бактериального антигена, а также мобилизация воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы были значительно снижены (33).

В другом независимом исследовании мышей с нокаутом IL-10 лечили блокирующими антителами к VEGFR-3. Это привело к увеличенным и извитым лимфатическим сосудам в толстой кишке, усилению отека подслизистой оболочки и более высокой инфильтрации лейкоцитов в воспаленной ткани, а также к более высокой оценке тяжести заболевания (37).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся эпизодическими обострениями (54). В своей хронической стадии РА обычно ассоциируется с лимфаденопатией и снижением лимфодренажной функции, что показано, например, путем отслеживания оттока радиоактивно меченного альбумина, введенного внутрикожно, из предплечья (55). Лимфангиогенез также часто наблюдается в суставах пациентов с РА и был воспроизведен на мышиных моделях этого заболевания (56, 57).

Обычно используемые мышиные модели ревматоидного артрита включают трансгенных мышей TNF-α и мышей K / B × N. Первые сверхэкспрессируют человеческий TNF-α и спонтанно развивают хроническое прогрессирующее воспаление суставов в возрасте ~ 4 недель (58). Мыши K / B × N моделируют аутоиммунный аспект RA и основаны на линии мышей, трансгенной по рецептору Т-клеток, специфичному для бычьей рибонуклеазы. После размножения на фоне NOD случайное распознавание антигена, производного от NOD, вызывает начало воспаления суставов через 4 недели после рождения (59).

Лимфатическая функция в основном изучалась у этих животных, и была предложена двухфазная модель [обзор в (60)]. В начальной фазе «расширения» во время воспаления суставов лимфангиогенез и увеличение подколенных лимфатических узлов с усилением или без увеличения сокращений лимфатических сосудов ограничивают воспалительную реакцию (57, 61, 62). Во время следующей фазы «коллапса» подколенные лимфатические узлы сжимаются, а сокращение лимфатических сосудов, а также лимфодренажная функция значительно снижаются.В то же время воспаление суставов усиливается (61, 63–65). Блокирование передачи сигналов TNF-α привело к усилению лимфатических сокращений и уменьшению воспаления суставов (66).

Подобные изменения характеристик лимфатических узлов также были зарегистрированы у пациентов-людей, где гипертрофия лимфатических узлов могла наблюдаться у подавляющего большинства пациентов, страдающих активным РА, в то время как у здоровых людей и пациентов в стадии ремиссии изменений лимфатических узлов не было (67).

Стимуляция лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Стимуляция лимфатической сосудистой сети была связана со снижением тяжести заболевания в моделях РА на животных (суммировано в).Аденоассоциированная вирусная (AAV) доставка VEGF-C в воспаленные голеностопные суставы 6-недельных трансгенных мышей TNF-α частично обратила вспять связанное с воспалением увеличение синовиального объема и значительно улучшила подвижность ног. Гистологический анализ показал, что у мышей, получавших VEGF-C, деструкция хрящей и костей была меньше, чем у животных, которым вводили контрольный вектор. При хроническом артрите (мыши в возрасте 5 месяцев) лимфатический дренаж индоцианинового зеленого (ICG) из подушечек лап был сильно снижен у трансгенных TNF-α по сравнению с мышами дикого типа.AAV-опосредованная доставка VEGF-C значительно улучшила выведение ICG из лап и увеличила количество лимфатических сосудов в паннусе воспаленного сустава (34).

В альтернативном подходе, основанном на наблюдении, что повышенные уровни NO при воспалении уменьшают лимфатическую перекачку, функция лимфатических сосудов изучалась с использованием ингибирования NOS. Местное применение L-N6- (1-иминоэтил) лизин-5-тетразоламида (L-NIL), умеренно селективного ингибитора iNOS (68), у трансгенных мышей TNF-α с разрушенными лимфатическими узлами восстановило лимфатические сокращения и значительно улучшило Транспорт ICG от подушечки стопы к подколенным лимфатическим узлам, в то время как метиловый эфир Nω-нитро-1-аргинина (L-NAME), неспецифический ингибитор как eNOS, так и iNOS, не был связан с положительными эффектами (35).Хотя влияние на тяжесть заболевания у этих мышей в исследовании не оценивалось, оно предоставляет доказательства того, что избирательное ингибирование iNOS может предложить альтернативный и клинически значимый подход к терапии РА.

Ингибирование лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Ингибирование лимфатической сосудистой сети привело к усилению воспаления на мышиных моделях артрита (суммировано в). Введение трансгенным мышам TNF-α, у которых развилось воспаление суставов, с антителом, блокирующим VEGFR-3, в течение 2 месяцев значительно уменьшило количество лимфатических капилляров в дренирующих подколенных лимфатических узлах и воспаленных лодыжках.Блокирование VEGFR-3 также усугубляло воспаление коленных и голеностопных суставов, поскольку увеличение синовиального объема с течением времени, а также его абсолютный размер были повышены у этих животных по сравнению с контрольными животными, получавшими IgG. Точно так же гистологический анализ срезов, окрашенных гематоксилином-эозином, выявил обострение воспаления после ингибирования VEGFR-3. Подобно эффектам, наблюдаемым при хроническом воспалении кожи, блокирование VEGFR-2 было связано со снижением воспалительной реакции, что было оценено с помощью синовиального объема и гистологической оценки.Функция лимфодренажа, оцениваемая путем отслеживания сигнала ICG в лапах и дренирования подколенных лимфатических узлов после инъекции в подушечку лапы, резко снижалась при блокировании VEGFR-3 (38).

Влияние медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть

Воспалительный лимфангиогенез в основном опосредуется VEGF-A и VEGF-C, которые продуцируются кератиноцитами и стромальными клетками, такими как фибробласты, а также иммунными клетками, в первую очередь макрофагами (69–71) . Действительно, было обнаружено, что несколько медиаторов воспаления индуцируют транскрипцию VEGF-C (72–74).

Макрофаги имеют решающее значение, как показано на модели воспаления кожи, вызванного ВЗК и ЛПС, где истощение макрофагов усугубляет воспаление (29, 33). Хотя VEGF важны для лимфангиогенеза, вызванного воспалением, существует множество дополнительных факторов. Например, было показано, что IL-17, ключевой цитокин в патогенезе псориаза, индуцирует лимфангиогенез in vitro и в микрокарманках роговицы (75), а IL-8 способствует лимфангиогенезу в экспериментах на культуре клеток и на модели животных. лимфедема (76).Точно так же ингибирование TGF-β, который опосредует противовоспалительные эффекты, поддерживало лимфангиогенез на мышиной модели перитонита и лимфедемы (77, 78). В соответствии с этим цитокины, характерные для клеток T H 2, такие как IL-4 и IL-13, которые часто связаны с разрешением воспаления, ингибируют лимфангиогенез (79). Интересно, что несколько медиаторов воспаления обладают антилимфангиогенной активностью. Интерферон-γ (IFN-γ), который продуцируется активированными Т-клетками, снижает образование лимфатических сосудов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши in vitro , а также в лимфатических узлах мыши (15, 80).Точно так же TNF-α ингибировал образование капилляров и пролиферацию LEC мыши, в то время как IL-1β не оказывал стойкого воздействия на пролиферацию, но снижал барьерную функцию LEC (15). Действительно, медиаторы воспаления не только влияют на лимфангиогенез, но и напрямую влияют на лимфатическую функцию. Простагландины, IL-1β, IL-6 и TNF-α снижают частоту лимфатической помпы (81, 82). Аналогичным образом медиаторы воспаления влияют на проницаемость лимфатических сосудов, что было продемонстрировано in vitro путем оценки влияния широкого спектра медиаторов воспаления на монослои лимфатических эндотелиальных клеток крыс, где IL-6, TNF-α и IFN-γ резко увеличивали проницаемость. , вероятно, за счет снижения экспрессии эндотелия сосудов (VE) -кадгерина (83).Немногие исследования изучали проницаемость лимфатических сосудов in vivo , но результаты тех, которые показали нарушение барьерной функции, а также выраженную неплотность, сообщили о VEGF-A как важном посреднике этих эффектов, возможно, посредством передачи сигналов через VEGFR-2 (1, 84 ).

Важно учитывать, что цитокины и факторы роста часто обладают плейотропным действием, что затрудняет различение прямых и косвенных механизмов. Например, сообщалось, что IL-17 индуцирует экспрессию VEGF-D, тем самым косвенно запуская лимфангиогенез (75).Широкий спектр сигнальных молекул, участвующих в воспалении, а также их различные и часто плейотропные эффекты на лимфатическую сосудистую сеть приводят к очень сложной сети сигналов, которая все еще не полностью изучена.

Выводы

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой решающего, хотя часто недооцененного участника воспаления. Лимфатические сосуды служат основным транспортным путем для медиаторов воспаления, жидкости, антигена и иммунных клеток, таким образом играя ключевую роль в инициации и разрешении воспаления.Действительно, было спорно, способствует ли расширение лимфатического эндотелия воспалению за счет облегчения транспорта лейкоцитов в лимфатические узлы и усиления иммунных ответов, или же лимфатические сосуды поддерживают разрешение воспаления путем отвода медиаторов воспаления и клеток из места воспаления. Однако в последние годы в ряде исследований, подробно описанных выше, сообщалось об уменьшении тяжести воспаления после активации и / или расширения лимфатической сосудистой сети (изображенной для воспаления кожи), что указывает на то, что продвижение лимфатической сосудистой сети поддерживает разрешение воспаления и может представлять собой действительный терапевтический подход.Однако следует учитывать, что передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3 сама по себе может также учитывать некоторые противовоспалительные эффекты, наблюдаемые у трансгенных мышей VEGF-C, поскольку было показано, что она снижает выработку провоспалительных цитокинов. и защитить мышей от септического шока (85).

Эффекты стимуляции или ингибирования лимфатических сосудов при воспалении кожи. Воспаленная кожа проявляется утолщением эпидермиса, отеком и инфильтрацией воспалительных лейкоцитов (например, CD8-положительных клеток или макрофагов и гранулоцитов).Стимуляция лимфатической сосудистой сети снимает воспаление, уменьшает отек, утолщение эпидермиса и воспалительную инфильтрацию, улучшая лимфодренаж, тем самым снижая количество воспалительных клеток в воспаленной коже. Угнетение лимфатической сосудистой сети усугубляет воспаление и снижает лимфатический клиренс.

Интересно, что на лимфатическую сосудистую сеть также влияют установленные стандартные методы лечения воспалительных заболеваний, например, при РА, где блокирование TNF-α приводило к усилению лимфангиогенного ответа и увеличению лимфатических сокращений в воспаленной ткани (66, 86 ).Другие методы лечения, направленные на блокировку определенных цитокинов (например, IL-17 при псориазе), также могут частично оказывать противовоспалительное действие, модулируя лимфатическую сосудистую сеть. Любопытно, что некоторые противовоспалительные средства связаны с антилимфангиогенной активностью. Глюкокортикоиды снижают лимфангиогенез при воспалении роговицы и хроническом воспалении дыхательных путей, опосредованном инфекцией M. pulmonis (87, 88). Кроме того, простагландин E2, биосинтез которого ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), блокирующими циклооксигеназу (ЦОГ), индуцирует экспрессию VEGF-C и лимфангиогенез при раке легких (73).Соответственно, ингибирование ЦОГ-2 снижает индуцированный опухолью лимфангиогенез (89). Возможное объяснение этих результатов может заключаться в том, что сильнодействующие терапевтические агенты подавляют воспаление достаточно сильно, чтобы также уменьшить сопутствующий лимфангиогенез, вызванный воспалением. Более того, хотя простагландин E2 препятствует расширению лимфатических сосудов, также сообщалось, что он подавляет лимфатическую функцию (81). Следовательно, глюкокортикоиды и НПВП могут улучшить лимфатический клиренс, несмотря на снижение лимфангиогенеза.Однако для тщательного изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Важно учитывать, что иммуномодулирующие свойства лимфатического эндотелия, которым в последнее десятилетие уделяется все больше внимания, могут хотя бы частично объяснить наблюдаемые противовоспалительные эффекты индукции лимфатических сосудов. Хорошим примером является рецептор D6, который высоко экспрессируется лимфатическими эндотелиальными клетками и поглощает воспалительные цитокины. Мыши с дефицитом D6 страдали от более серьезного кожного воспаления и колита по сравнению с животными дикого типа (90, 91), следовательно, лимфатическое расширение может повышать уровни D6 и, соответственно, снижать уровни медиаторов воспаления в воспаленной ткани, что приводит к снижению тяжесть заболевания.Однако иммуномодулирующая роль лимфатической сосудистой сети выходит за рамки этого обзора.

Хотя VEGF-C был связан с противовоспалительным действием при различных заболеваниях, как описано выше, его биологические роли очень сложны и могут зависеть от органов и болезней. Например, в условиях экспериментального ожирения трансгенно сверхэкспрессированный VEGF-C индуцировал провоспалительный хемотаксис макрофагов, увеличивал прибавку в весе и ухудшал метаболические параметры, такие как инсулинорезистентность (92).Напротив, блокада VEGF-C и VEGF-D за счет сверхэкспрессии растворимой формы VEGFR-3 снижает инфильтрацию макрофагов и улучшает чувствительность к инсулину при ожирении, вызванном диетой (93). Аналогичным образом, в исследованиях опухолей сообщалось, что VEGF-C индуцирует лимфангиогенез опухоли и стимулирует миграцию макрофагов (94), что может объяснить наблюдаемое увеличение метастазов опухоли у трансгенных мышей VEGF-C (95).

Применение VEGF-C при этих заболеваниях может быть контрпродуктивным, поэтому эти результаты подчеркивают сложность биологии VEGF-C и подчеркивают необходимость тщательной оценки возможных положительных и вредных эффектов VEGF-C при отдельных патологиях.

Принимая во внимание все доступные данные, индукция лимфангиогенеза и активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления, по-видимому, представляет собой мощный терапевтический подход. Поэтому поразительно, что эта стратегия не была изучена более тщательно, не говоря уже о клинической эксплуатации. Основным препятствием было отсутствие клинически осуществимых систем доставки лимфангиогенных факторов. В недавнем исследовании, однако, был охарактеризован целевой слитый белок F8-VEGF-C, который специфически накапливается в воспаленной ткани, и показано, что он снижает воспаление на двух моделях кожного воспаления на мышах, возможно, заполняя этот терапевтический пробел (96).

Вклад авторов

СС разработал и написал рукопись. MD разработал и отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Работа в лаборатории авторов поддержана грантом Швейцарского национального научного фонда 310030_166490 и грантом Совета перспективных исследований LYVICAM.

Ссылки

1. Kajiya K, Hirakawa S, Detmar M. Фактор роста эндотелия сосудов A опосредует индуцированное ультрафиолетом B нарушение функции лимфатических сосудов. Am J Pathol. (2006) 169: 1496–503. 10.2353 / ajpath.2006.060197 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Чидлоу Дж. Х., Лэнгстон В., Грир Дж. Дж. М., Останин Д., Абдельбаки М., Хоутон Дж. И др. . Дифференциальная ангиогенная регуляция экспериментального колита. Am J Pathol. (2006) 169: 2014–30. 10.2353 / ajpath.2006.051021 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Elshabrawy HA, Chen Z, Volin MV, Ravella S, Virupannavar S, Shahrara S. Патогенная роль ангиогенеза при ревматоидном артрите. Ангиогенез (2015) 18: 433–48. 10.1007 / s10456-015-9477-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Скобе М., Детмар М. Структура, функция и молекулярный контроль лимфатической системы кожи. J Investigate Dermatol Symp Proc. (2000) 5: 14–9. 10.1046 / j.1087-0024.2000.00001.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кайпайнен А., Корхонен Дж., Мустонен Т., ван Хинсберг В.В., Фанг Г.Х., Дюмон Д. и др.. Экспрессия гена fms-подобной тирозинкиназы 4 ограничивается лимфатическим эндотелием во время развития. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 3566–70. 10.1073 / pnas.92.8.3566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Жуков В., Паюсола К., Кайпайнен А., Чилов Д., Лахтинен И., Кукк Е. и др. Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для рецепторных тирозинкиназ Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2). EMBO J. (1996) 15: 1751 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Макинен Т., Вейккола Т., Мустйоки С., Карпанен Т., Катимел Б., Ницца ЕС и др. . Изолированные лимфатические эндотелиальные клетки передают сигналы роста, выживания и миграции через рецептор VEGF-C / D VEGFR-3. EMBO J. (2001) 20: 4762–73. 10.1093 / emboj / 20.17.4762 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Жуков В., Сорса Т., Кумар В., Елч М., Клаессон-Уэлш Л., Цао Ю. и др. . Протеолитический процессинг регулирует рецепторную специфичность и активность VEGF-C.Эмбо Дж. (1997) 16: 3898–911. 10.1093 / emboj / 16.13.3898 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Жуков В., Кумар В., Сорса Т., Ариги Э., Вейх Х., Саксела О. и др. . Рекомбинантный мутантный фактор роста эндотелия сосудов-С, который потерял активность связывания, активации и проницаемости сосудов с рецептором-2 фактора роста эндотелия сосудов. J Biol Chem. (1998) 273: 6599–602. 10.1074 / jbc.273.12.6599 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ахен М.Г., Елч М., Кукк Э., Макинен Т., Витали А., Уилкс А.Ф. и др.. Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) является лигандом тирозинкиназ рецептора 2 VEGF (Flk1) и рецептора 3 VEGF (Flt4). Proc Natl Acad Sci USA. (1998) 95: 548–53. 10.1073 / pnas.95.2.548 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Болдуин, ME, Catimel B, Nice EC, Roufail S, Hall NE, Stenvers KL, et al. . Специфичность связывания рецептора фактором роста эндотелия сосудов d у мышей и людей различна. J Biol Chem. (2001) 276: 19166–71. 10.1074 / jbc.M100097200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, et al. . Гиперплазия лимфатических сосудов у трансгенных мышей VEGF-C. Наука (1997) 276: 1423–5. 10.1126 / science.276.5317.1423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Вейккола Т., Юссила Л., Макинен Т., Карпанен Т., Елч М., Петрова Т.В. и др. . Передачи сигналов через рецептор-3 фактора роста эндотелия сосудов достаточно для лимфангиогенеза у трансгенных мышей. Эмбо Дж. (2001) 20: 1223–31. 10.1093 / emboj / 20.6.1223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Макинен Т., Юссила Л., Вейккола Т., Карпанен Т., Кеттунен М.И., Пулкканен К.Дж. и др. . Ингибирование лимфангиогенеза, что приводит к лимфедему у трансгенных мышей, экспрессирующих растворимый рецептор VEGF-3. Nat Med. (2001) 7: 199–205. 10.1038 / 84651 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чайтанья Г.В., Франкс С.Е., Кромер В., Уэллс С.Р., Бьенковска М., Дженнингс М.Х. и др. . Дифференциальные ответы цитокинов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши на цитокины in vitro. Lymphat Res Biol. (2010) 8: 155–64. 10,1089 / фунт.2010.0004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Бреслин JW, Юань SY, Wu MH. VEGF-C изменяет барьерную функцию культивируемых лимфатических эндотелиальных клеток посредством VEGFR-3-зависимого механизма. Lymphat Res Biol. (2007) 5: 105–13. 10.1089 / lrb.2007.1004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бреслин JW. ROCK и цАМФ способствуют целостности барьера лимфатических эндотелиальных клеток и модулируют дисфункцию барьера, вызванную гистамином и тромбином. Lymphat Res Biol. (2011) 9: 3–11. 10.1089 / lrb.2010.0016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Курц К. Х., Мур А. Н., Суза-Смит Ф. М., Бреслин Дж. У. Участие рецепторов h2 и h3 и растворимой гуанилатциклазы в индуцированном гистамином расслаблении собирающих лимфатических сосудов брыжейки крысы. Микроциркуляция (2014) 21: 593–605. 10.1111 / micc.12138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Низамутдинова И.Т., Маэдзима Д., Нагаи Т., Бриденбо Э., Тангасвами С., Чаттерджи В. и др. . Участие гистамина в эндотелий-зависимом расслаблении мезентериальных лимфатических сосудов.Микроциркуляция (2014) 21: 640–8. 10.1111 / micc.12143 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гашева О.Ю., Завежа Д.С., Гашев А.А. NO-зависимая лимфатическая релаксация, инициированная сокращением: механизм саморегуляции в грудном протоке крысы. J Physiol. (2006) 575: 821–32. 10.1113 / jphysiol.2006.115212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бреслин Дж. В., Годро Н., Уотсон К. Д., Рейносо Р., Юань С. Ю., Ву М. Х. Фактор роста эндотелия сосудов С стимулирует лимфатический насос с помощью механизма, зависимого от рецептора 3 VEGF.Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2007) 293: H709 – H718. 10.1152 / ajpheart.00102.2007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Liao S, Cheng G, Conner DA, Huang Y, Kucherlapati RS, Munn LL, et al. . Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108: 18784–9. 10.1073 / pnas.1116152108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Браверман И.М. Электронно-микроскопические исследования микроциркуляции при псориазе. J Invest Dermatol. (1972) 59: 91–8.10.1111 / 1523-1747.ep12625852 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Kunstfeld R. Индукция кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа у трансгенных мышей VEGF-A приводит к хроническому воспалению кожи, связанному со стойкой лимфатической гиперплазией. Кровь (2004) 104: 1048–57. 10.1182 / blood-2003-08-2964 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Хенно А., Блахер С., Ламберт С., Колидж А., Зайдель Л., Ноэль А. и др. . Измененная экспрессия маркеров ангиогенеза и лимфангиогенеза в не пораженной коже псориаза бляшечного типа.Br J Dermatol. (2009) 160: 581–90. 10.1111 / j.1365-2133.2008.08889.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ся И-П, Ли Б., Хилтон Д., Детмар М., Янкопулос Г. Д., Радж Дж. С.. Трансгенная доставка VEGF к коже мыши приводит к воспалительному состоянию, напоминающему псориаз человека. Кровь (2003) 102: 161–8. 10.1182 / blood-2002-12-3793 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. ван дер Фитс Л., Моуриц С., Воерман Дж.С.А., Кант М., Бун Л., Ламан Дж. Д. и др. . Имиквимод-индуцированное псориазоподобное воспаление кожи у мышей опосредуется осью IL-23 / IL-17.J Immunol. (2009) 182: 5836–45. 10.4049 / jimmunol.0802999 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huggenberger R, Ullmann S, Proulx ST, Pytowski B, Alitalo K, Detmar M. Стимуляция лимфангиогенеза с помощью VEGFR-3 подавляет хроническое воспаление кожи. J Exp Med. (2010) 207: 2255–69. 10.1084 / jem.20100559 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Kataru RP, Jung K, Jang C, Yang H, Schwendener RA, Baik JE, et al. . Критическая роль макрофагов CD11b + и VEGF в воспалительном лимфангиогенезе, клиренсе антигена и разрешении воспаления.Кровь (2009) 113: 5650–9. 10.1182 / blood-2008-09-176776 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кристиансен А.Дж., Дитрих Л.С., Осс И., Бахманн С.Б., Бианки Р., Пру С.Т. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки ослабляют воспаление за счет подавления созревания дендритных клеток. Oncotarget (2016) 7: 39421–35. 10.18632 / oncotarget.9820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хуггенбергер Р., Сиддики С.С., Брандер Д., Ульманн С., Циммерманн К., Анциферова М. и др. . Важная роль активации лимфатических сосудов в ограничении острого воспаления.Кровь (2011) 117: 4667–78. 10.1182 / blood-2010-10-316356 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Kajiya K, Sawane M, Huggenberger R, Detmar M. Активация пути VEGFR-3 с помощью VEGF-C ослабляет вызванное UVB образование отека и воспаление кожи, способствуя лимфангиогенезу. J Invest Dermatol. (2009) 129: 1292–8. 10.1038 / jid.2008.351 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. D'Alessio S, Correale C, Tacconi C, Gandelli A, Pietrogrande G, Vetrano S и др. . VEGF-C-зависимая стимуляция лимфатической функции облегчает экспериментальное воспалительное заболевание кишечника.J Clin Invest. (2014) 124: 3863–78. 10.1172 / JCI72189 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чжоу Кью, Го Р., Вуд Р., Бойс Б.Ф., Лян Кью, Ван И-Дж и др. . Фактор роста эндотелия сосудов С ослабляет повреждение суставов при хроническом воспалительном артрите за счет ускорения местного лимфодренажа у мышей. Ревматоидный артрит. (2011) 63: 2318–28. 10.1002 / art.30421 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Лян Цзюй, Цзюй Й, Чен И, Ван В., Ли Дж., Чжан Л. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки, эфферентные к воспаленным суставам, производят iNOS и ингибируют сокращение и дренаж лимфатических сосудов при TNF-индуцированном артрите у мышей.Arthritis Res Ther. (2016) 18:62. 10.1186 / s13075-016-0963-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Каджиа К., Детмар М. Важная роль лимфатических сосудов в контроле образования отека и воспаления, вызванного УФ-В излучением. J Invest Dermatol. (2006) 126: 919–21. 10.1038 / sj.jid.5700126 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Jurisic G, Sundberg JP, Detmar M. Блокада рецептора VEGF-3 усугубляет воспалительное заболевание кишечника и увеличение лимфатических сосудов. Воспаление кишечника. (2013) 19: 1983–9.10.1097 / MIB.0b013e31829292f7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Guo R, Zhou Q, Proulx ST, Wood R, Ji R-C, Ritchlin CT и др. . Ингибирование лимфангиогенеза и лимфодренажа посредством блокады рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов увеличивает тяжесть воспаления на мышиной модели хронического воспалительного артрита. Ревматоидный артрит. (2009) 60: 2666–76. 10.1002 / art.24764 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Скальдаферри Ф, Ветрано С, Санс М, Арена V, Straface G, Стиглиано Э и др.. VEGF-A связывает ангиогенез и воспаление в патогенезе воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерология (2009) 136: 585–95.e585. 10.1053 / j.gastro.2008.09.064 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Чидлоу Дж. Х., Глау Дж. Д., Паттилло С. Б., Пардью С., Чжан С., Кевил К. Г.. VEGF 164 изоформа-специфическая регуляция Т-клеточного экспериментального колита у мышей. Воспаление кишечника. (2011) 17: 1501–12. 10.1002 / ibd.21525 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гелефф С., Шоппманн С.Ф., Оберхубер Г.Увеличение кишечных лимфатических сосудов, экспрессирующих подпланин, при воспалительном заболевании кишечника. Арка Вирхова. (2003) 442: 231–7. 10.1007 / s00428-002-0744-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Pedica F, Ligorio C, Tonelli P, Bartolini S, Baccarini P. Лимфангиогенез при болезни Крона: иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител D2-40. Арка Вирхова. (2008) 452: 57–63. 10.1007 / s00428-007-0540-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хитли Р. В., Болтон П. М., Хьюз Л. Е., Оуэн Е. В.. Обструкция брыжеечных лимфатических сосудов при болезни Крона.Пищеварение (1980) 20: 307–13. 10.1159 / 000198452 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Ван Круининген HJ, Hayes AW, Colombel JF. Гранулемы блокируют лимфатические сосуды во всех слоях кишечника при болезни Крона. Апмис (2014) 122: 1125–9. 10.1111 / apm.12268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Регионарный илеит: патологическое и клиническое состояние. JAMA (1932) 99: 1323–9. 10.1001 / jama.1932.02740680019005 [CrossRef] [Google Scholar] 46. Тонелли Ф., Джудичи Ф., Лисция Г.Связан ли лимфатический статус с регрессом воспаления при болезни Крона? World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 228–33. 10.4240 / wjgs.v4.i10.228 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Рахье Дж.Ф., Дубукуа Л., полковник Дж.Ф., Журе-Мурин А., Делос М., Ферранте М. и др. . Снижение плотности лимфатических сосудов связано с послеоперационным эндоскопическим рецидивом болезни Крона. Воспаление кишечника. (2013) 19: 2084–90. 10.1097 / MIB.0b013e3182971cec [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит. Cell (1993) 75: 263–74. [PubMed] [Google Scholar] 49. Спенсер Д.М., Велдман Г.М., Банерджи С., Уиллис Дж., Левин А.Д. Определенные воспалительные механизмы опосредуют ранний колит по сравнению с поздним у мышей. Гастроэнтерология (2002) 122: 94–105. 10.1053 / gast.2002.30308 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Окаясу И., Хатакеяма С., Ямада М., Окуса Т., Инагаки Ю., Накая Р. Новый метод индукции надежного экспериментального острого и хронического язвенного колита у мышей.Гастроэнтерология (1990) 98: 694–702. 10.1016 / 0016-5085 (90) -H [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay-Kumar M. Колит у мышей, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). Curr Protoc Immunol. (2014) 104: Unit15.25.-15.25.14. 10.1002 / 0471142735.im1525s104 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Файрестейн Г.С. Развивающиеся концепции ревматоидного артрита. Nature (2003) 423: 356–61. 10.1038 / nature01661 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Xu H, Edwards J, Banerji S, Prevo R, Jackson DG, Athanasou NA.Распределение лимфатических сосудов в нормальных и артритных синовиальных тканях человека. Ann Rheum Dis. (2003) 62: 1227–9. 10.1136 / ard.2003.005876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Zhang Q, Lu Y, Proulx ST, Guo R, Yao Z, Schwarz EM, et al. . Повышенный лимфангиогенез в суставах мышей с воспалительным артритом. Arthritis Res Ther. (2007) 9: R118. 10.1186 / ar2326 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д. и др.. Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита. Эмбо Дж. (1991) 10: 4025–31. 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Кускофф В., Корганов А.С., Дюшатель В., Деготт С., Бенуа С., Матис Д. Органоспецифическое заболевание, спровоцированное системным аутоиммунитетом. Cell (1996) 87: 811–22. 10.1016 / S0092-8674 (00) 81989-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO и др.. Нацеливание на лимфатическую функцию как новое терапевтическое вмешательство при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 94–106. 10.1038 / nrrheum.2017.205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Proulx ST, Kwok E, You Z, Beck CA, Shealy DJ, Ritchlin CT и др. . МРТ и количественная оценка функции дренирующих лимфатических узлов при воспалительном артрите. Ann NY Acad Sci USA. (2007) 1117: 106–23. 10.1196 / annals.1402.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Чжоу Кью, Вуд Р., Шварц Э.М., Ван И-Дж, Син Л.Визуализация лимфатической системы в ближнем инфракрасном диапазоне демонстрирует динамику лимфотока и лимфангиогенеза во время острой и хронической фаз артрита у мышей. Ревматоидный артрит. (2010) 62: 1881–9. 10.1002 / art.27464 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Proulx ST, Kwok E, You Z, Papuga MO, Beck CA, Shealy DJ и др. . Продольная оценка объемов синовиальной оболочки, лимфатических узлов и костей при воспалительном артрите у мышей с помощью магнитно-резонансной томографии in vivo и микрофокальной компьютерной томографии.Ревматоидный артрит. (2007b) 56: 4024–37. 10.1002 / art.23128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Bouta EM, Ju Y, Rahimi H, de Mesy-Bentley KL, Wood RW, Xing L и др. . Фенотипирование расширяющихся подколенных лимфатических узлов при воспалительном артрите мышей с помощью ультразвукового допплера. PLoS ONE (2013) 8: e73766. 10.1371 / journal.pone.0073766 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Бута Э.М., Вуд РВ, Браун Э.Б., Рахими Х., Ритчлин СТ, Шварц Э.М. In vivo количественная оценка вязкости и давления лимфы в лимфатических сосудах и дренирующих лимфатических узлах артритных суставов у мышей.J Physiol. (2014) 592: 1213–23. 10.1113 / jphysiol.2013.266700 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Бута Э.М., Кузин И., де Меси Бентли К., Вуд Р.В., Рахими Х., Джи Р.К. и др. . Краткий отчет: лечение мышей, трансгенных по фактору некроза опухоли, с помощью фактора некроза опухоли восстанавливает лимфатические сокращения, восстанавливает лимфатические сосуды и может увеличить выход моноцитов / макрофагов. Arthr Rheumatol. (2017) 69: 1187–93. 10.1002 / art.40047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.Манзо А., Капорали Р., Витоло Б., Алесси С., Бенальо Ф, Тодоэрти М. и др. . Субклиническое ремоделирование структуры дренирующих лимфатических узлов при раннем и установленном ревматоидном артрите, оцениваемое с помощью ультразвуковой допплерографии. Ревматология (2011) 50: 1395–400. 10.1093 / ревматология / ker076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Витечек Дж., Лойек А., Валаччи Г., Кубала Л. Ингибиторы синтазы оксида азота на основе аргинина: терапевтический потенциал и проблемы. Медиаторы Inflamm. (2012) 2012: 318087–22. 10.1155 / 2012/318087 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Детмар М., Браун Л.Ф., Клаффи К.П., Йео К.Т., Кочер О., Джекман Р.В. и др. . Сверхэкспрессия фактора проницаемости сосудов / фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов при псориазе. J Exp Med. (1994) 180: 1141–6. 10.1084 / jem.180.3.1141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Ким К.Е., Кох И-Дж, Чон Би-Х, Чан Си, Хан Дж., Катару Р.П. и др. . Роль макрофагов CD11b + во внутрибрюшинном липополисахарид-индуцированном аберрантном лимфангиогенезе и лимфатической функции в диафрагме. Am J Pathol.(2009) 175: 1733–45. 10.2353 / ajpath.2009.0
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C и др. . VEGF-A стимулирует лимфангиогенез и гемангиогенез при воспалительной неоваскуляризации посредством рекрутирования макрофагов. Дж. Клин Инвест (2004) 113: 1040–50. 10.1172 / JCI20465 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Ristimäki A, Narko K, Enholm B, Joukov V, Alitalo K. Провоспалительные цитокины регулируют экспрессию лимфатического эндотелиального митогена, фактора роста эндотелия сосудов-C.J Biol Chem. (1998) 273: 8413–8. [PubMed] [Google Scholar] 73. Су Дж-Л, Ши Дж-Й, Йен М-Л, Дженг Й-М, Чанг Си Си, Ши Си и др. . Циклооксигеназа-2 индуцирует EP1- и HER-2 / Neu-зависимую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов С: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких. Cancer Res. (2004) 64: 554–64. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Чаухан С.К., Джин И, Гоял С., Ли Х.С., Фукслугер Т.А., Ли Х.К. и др. . Новая пролимфангиогенная функция Th27 / IL-17.Кровь (2011) 118: 4630–4. 10.1182 / blood-2011-01-332049 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Чой И., Ли Ю.С., Чунг Х.К., Чой Д., Экоффир Т., Ли Х.Н. и др. . Интерлейкин-8 уменьшает образование послеоперационной лимфедемы, способствуя регенерации лимфатических сосудов. Ангиогенез (2013) 16: 29–44. 10.1007 / s10456-012-9297-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Ока М., Ивата С., Сузуки Х.И., Киёно К., Моришита Ю., Ватабе Т. и др. . Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез.Кровь (2008) 111: 4571–9. 10.1182 / blood-2007-10-120337 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и др. . Блокада трансформирующего фактора роста-бета1 ускоряет регенерацию лимфы во время заживления ран. Am J Pathol. (2010) 177: 3202–14. 10.2353 / ajpath.2010.100594 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Советский И.Л., Ганта С., Гарденир Дж. К., Торриси Дж. С., Гарсия Норс Г.Д., Хеспе Г.Е. и др. . Цитокины Th3 подавляют лимфангиогенез.PLoS ONE (2015) 10: e0126908. 10.1371 / journal.pone.0126908 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Катару Р.П., Ким Х., Чан Ч., Чой Д.К., Ко Б.И., Ким М. и др. . Т-лимфоциты отрицательно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет (2011) 34: 96–107. 10.1016 / j.immuni.2010.12.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Rehal S, Blanckaert P, Roizes S, von der Weid PY. (2009). Характеристика биосинтеза и механизмов действия простагландина E2 и простациклина в мезентериальных лимфатических сосудах морской свинки.Br. J. Pharmacol. 158, 1961–1970. 10.1111 / j.1476-5381.2009.00493.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Олдрич МБ, Севик-Мурака EM. Цитокины являются системными эффекторами лимфатической функции при остром воспалении. Цитокин (2013) 64: 362–9. 10.1016 / j.cyto.2013.05.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Cromer WE, Zawieja SD, Tharakan B, Childs EW, Newell MK, Zawieja DC. Влияние воспалительных цитокинов на функцию лимфатического эндотелиального барьера. Ангиогенез (2014) 17: 395-406.10.1007 / s10456-013-9393-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Надь Дж. А., Василе Э., Фенг Д., Сундберг С., Браун Л. Ф., Детмар М. Дж. И др. . Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов индуцирует лимфангиогенез, а также ангиогенез. J Exp Med. (2002) 196: 1497–506. 10.1084 / jem.20021244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Чжан И, Лу И, Ма Л, Цао Х, Сяо Дж, Чен Дж и др. . Активация рецептора-3 фактора роста эндотелия сосудов в макрофагах сдерживает передачу сигналов TLR4-NF-κB и защищает от эндотоксинового шока.Иммунитет (2014) 40: 501–14. 10.1016 / j.immuni.2014.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Polzer K, Baeten D, Soleiman A, Distler J, Gerlag DM, Tak PP, et al. . Блокада фактора некроза опухоли увеличивает лимфангиогенез в суставах мыши и человека. Ann Rheum Dis. (2008) 67: 1610–6. 10.1136 / ard.2007.083394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Хос Д., Сабан Д.Р., Бок Ф., Регенфус Б., Ондерка Дж., Масли С. и др. . Подавление воспалительного лимфангиогенеза роговицы путем применения местных кортикостероидов.Arch Ophthalmol. (2011) 129: 445–52. 10.1001 / archophthalmol.2011.42 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Yao L-C, Baluk P, Feng J, McDonald DM. Стероидно-резистентное ремоделирование лимфатических путей в дыхательных путях мышей с хроническим воспалением. Am J Pathol. (2010) 176: 1525–41. 10.2353 / ajpath.2010.0 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Ивата С., Кано М.Р., Комуро А., Ока М., Кийоно К., Йоханссон Э. и др. . Ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет метастазирование в лимфатические узлы за счет уменьшения лимфангиогенеза.Cancer Res. (2007) 67: 10181–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Джеймисон Т., Кук Д.Н., Ниббс Р.Дж.Б., Рот А., Никсон С., Маклин П. и др. . Хемокиновый рецептор D6 ограничивает воспалительную реакцию in vivo . Nat Immunol. (2005) 6: 403–11. 10.1038 / ni1182 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ветрано С., Боррони Э.М., Сарухан А., Савино Б., Бонекки Р., Корреале С. и др. . Лимфатическая система контролирует воспаление кишечника и связанный с воспалением рак толстой кишки с помощью хемокинового рецептора-ловушки D6.Gut (2010) 59: 197–206. 10.1136 / gut.2009.183772 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Караман С., Холлмен М., Юн С.Ю., Алкан Х.Ф., Алитало К., Вольфрум С. и др. . Трансгенная сверхэкспрессия VEGF-C вызывает увеличение веса и инсулинорезистентность у мышей. Научный доклад (2016) 6: 31566. 10.1038 / srep31566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Караман С., Холлмен М., Робчук М.Р., Алитало А., Нурми Н., Морф Б. и др. . Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров.Mol Metab. (2015) 4: 93–105. 10.1016 / j.molmet.2014.11.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Скобе М., Хамберг Л.М., Хавигорст Т., Ширнер М., Вольф Г.Л., Алитало К. и др. . Одновременная индукция лимфангиогенеза, ангиогенеза и рекрутирования макрофагов фактором роста эндотелия С сосудов при меланоме. Am J Pathol. (2001) 159: 893–903. 10.1016 / S0002-9440 (10) 61765-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Хиракава С., Браун Л.Ф., Кодама С., Паавонен К., Алитало К., Детмар М.VEGF-C-индуцированный лимфангиогенез в сторожевых лимфатических узлах способствует метастазированию опухоли в отдаленные участки. Кровь (2007) 109: 1010–7. 10.1182 / blood-2006-05-021758 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Швагер С., Реннер С., Хеммерле Т., Караман С., Пру С.Т., Фетц Р. и др. . Опосредованная антителами доставка VEGF-C значительно снижает хроническое воспаление кожи. JCI Insight (2018) 3: 1983. 10.1172 / jci.insight.124850 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Воспаление и лимфатическая функция

Front Immunol.2019; 10: 308.

Институт фармацевтических наук, Швейцарский федеральный технологический институт, ETH Zurich, Цюрих, Швейцария

Отредактировал: Бет Энн Тамбурини, Университет Колорадо, Денвер, США

Рецензент: София Ран, Университет Южного Иллинойса Школа медицины, США; Гирдхари Лал, Национальный центр клеточных исследований (NCCS), Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Иммунологическая толерантность и регулирование» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 1 ноября 2018 г .; Принята в печать 6 февраля 2019 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Лимфатическая сосудистая сеть играет решающую роль в регуляции воспалительной реакции, влияя на дренаж экстравазированной жидкости, медиаторов воспаления и лейкоцитов. Лимфатические сосуды значительно увеличиваются в воспаленной ткани и проявляют повышенную протекаемость, что указывает на снижение функциональности. Вмешательство в лимфатическое расширение путем блокирования сигнальной оси сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C) / рецептора 3 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-3) обостряет воспаление в различных моделях заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит и воспаление кожи.Напротив, стимуляция лимфатической сосудистой сети, например, посредством трансгенной или вирусной сверхэкспрессии, а также местных инъекций VEGF-C, как было показано, снижает тяжесть воспаления на моделях ревматоидного артрита, воспаления кожи и ВЗК. Поразительно, что индуцированное расширение лимфатической сосудистой сети улучшает лимфатическую функцию, что оценивается по оттоку красителей, флуоресцентных индикаторов или воспалительных клеток и меченых антигенов. На дренажные характеристики лимфатических сосудов влияют проницаемость сосудов и насосная активность, на которые влияют передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3, а также несколько медиаторов воспаления, включая TNF-α, IL-1β и оксид азота.Принимая во внимание положительные эффекты активации лимфатических сосудов при воспалении, введение пролимфангиогенных факторов, таких как VEGF-C, предпочтительно целенаправленно, специфично для участка воспаления, представляет собой многообещающий терапевтический подход в лечении воспалительных патологий.

Ключевые слова: лимфатические сосуды, лимфангиогенез, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, артрит, псориаз, кожа, медиаторы воспаления

Введение

Воспаление - это защитная реакция организма против патогенов или раздражителей.Он характеризуется пятью основными симптомами: рубцом (покраснение), калорией (повышенное тепло), опухолью (отек), dolor (боль) и functio laesa (нарушение функции), которые в основном опосредованы расширением и активацией кровеносных сосудов. . Воспаление обычно связано с образованием новых кровеносных (ангиогенез) и лимфатических (лимфангиогенез) сосудов из уже существующих сосудистых сетей. Интересно, что хотя активация кровеносных сосудов, как сообщалось, усугубляет тяжесть воспаления на различных моделях заболеваний (1–3), лимфатические сосуды, как правило, оказывают положительное влияние, возможно, за счет улучшения клиренса экстравазированной жидкости, что снижает образование отеков. и уровни провоспалительных медиаторов, а также количество иммунных клеток.

В этом обзоре представлен обзор исследований, изучающих роль лимфатического расширения и функции при распространенных воспалительных заболеваниях, таких как воспаление кожи, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и ревматоидный артрит (РА). Кроме того, описаны известные эффекты медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть и широко используемые модели мышей.

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой иерархически структурированный односторонний контур, состоящий из начальных капилляров, которые не имеют непрерывной базальной мембраны и покрытия гладкомышечных клеток, стекающие в более крупные, покрытые гладкомышечными клетками коллекторы и, в конечном счете, лимфатические узлы.В условиях воспаления критически важна лимфатическая система, поскольку она необходима для обеспечения гомеостаза тканевой жидкости путем дренирования большего количества экстравазированной жидкости, происходящей из все более протекающих воспалительных кровеносных сосудов. Действительно, было обнаружено, что повышенное давление интерстициальной жидкости приводит к расширению начальных лимфатических сосудов, что облегчает проникновение жидкости и воспалительных клеток в лимфатическую сосудистую сеть и тем самым удаление из воспаленной ткани (4).Кроме того, лимфатические сосуды имеют решающее значение для иммунного надзора, поскольку они служат основными транспортными путями для клеток и медиаторов воспаления в лимфатические узлы, где устанавливаются иммунные ответы.

Наиболее подробно описанная сигнальная ось, участвующая в лимфатическом расширении и развитии, состоит из рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-3) и его лигандов VEGF-C и VEGF-D. VEGFR-3 является частью семейства рецепторных тирозинкиназ и широко экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов во время эмбрионального развития, но становится сильно ограниченным лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC) во взрослом организме в физиологических условиях (5).

VEGF-C является основным лигандом VEGFR-3 и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток (6, 7). Он подвергается обширному посттрансляционному протеолитическому процессингу, который также регулирует связывающие свойства молекулы. Полностью процессированный VEGF-C связывает VEGFR-3 и, хотя и с более низким сродством, VEGFR-2 (8). Мутированная форма VEGF-C, в которой цистеин 156 заменен серином (VEGF-C156Ser), избирательно связывает VEGFR-3 (9).

Сообщалось, что

VEGF-D индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток (10).У мышей VEGF-D связывает исключительно VEGFR-3, тогда как полностью процессированный человеческий VEGF-D может также связывать VEGFR-2 (11).

Для изучения роли лимфатических сосудов в различных патологиях были созданы различные линии мышей с модифицированной осью передачи сигналов VEGFR-3. У мышей K14-VEGF-C сверхэкспрессируется VEGF-C под контролем промотора кератина-14, что приводит к повышенным уровням фактора роста в коже и расширению кожной лимфатической сосудистой сети (12). Подобная лимфатическая гиперплазия наблюдалась у мышей, трансгенных по VEGF-D (K14-VEGF-D) (13).Напротив, у мышей, сверхэкспрессирующих растворимую форму VEGFR-3 в коже (мыши K14-VEGFR-3-Ig), отсутствуют дермальные лимфатические сосуды, и у них развиваются отеки на ступнях и коже (14).

Помимо стимулирования или ингибирования расширения лимфатических сосудов, клиренс лимфатических сосудов регулируется различными сигналами. Эффективность дренажа зависит от проницаемости сосудов и насосной активности лимфатических сосудов. Медиаторы, индуцирующие повышенную проницаемость лимфатических сосудов, включают TNF-α, IL-1β, гистамин и ось VEGF-C / VEGFR-3 (15-17).Лимфатические сокращения и, следовательно, перекачивание крови негативно регулируются различными медиаторами воспаления, включая простагландины, гистамин и оксид азота (NO), в то время как VEGF-C оказывает усиливающее действие (18–21). NO регулирует функцию лимфатических сосудов, воздействуя на лимфатические гладкомышечные клетки, что приводит к расширению сосудов. Он постоянно вырабатывается эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS) в физиологических условиях. Однако при воспалении его уровни повышаются из-за более высокой экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) на иммунных клетках и воспаленном эндотелии, что связано с уменьшением частоты лимфатических сокращений (22).

Лимфатическая сосудистая сеть при воспалительных заболеваниях

Воспаление кожи

Широкий спектр кожных патологий, включая псориаз, атопический дерматит, розацеа и УФ-повреждение, характеризуется выраженным и часто длительным воспалением. Лимфатическая сосудистая сеть на воспаленной коже часто отклоняется от нормы; например, в псориатических бляшках человека лимфатические сосуды расширены и извиты (23-25). Тем не менее, нарушение регуляции лимфатической системы при заболевании человека привлекло сравнительно мало внимания.

Было создано множество моделей мышей для облегчения изучения этих заболеваний в целом и роли лимфатической сосудистой сети в частности. Распространенной моделью являются трансгенные мыши K14-VEGF-A, которые сверхэкспрессируют VEGF-A под контролем промотора кератина-14, что приводит к хронически повышенным уровням указанного фактора роста в коже и сопутствующему расширению протекающей сосудистой сети. У гомозиготных мышей спонтанно развивается хроническое воспаление кожи в возрасте 6 месяцев (26).У гемизиготных мышей контактный сенсибилизатор (например, оксазолон) может использоваться для запуска реакции контактной гиперчувствительности (CHS), приводящей к аналогичному хроническому воспалительному заболеванию кожи (24).

У мышей дикого типа воспаление кожи может быть вызвано индукцией CHS, воздействием UVB-излучения, инъекцией бактериальных антигенов, таких как LPS, или применением провоспалительных агентов, таких как тетрадеканоилфорболацетат (TPA) или имиквимод (27).

Используя эти модели, воспаление кожи было тщательно изучено на мышах, и было продемонстрировано, что лимфатическая сосудистая сеть функционально нарушена в облученной УФ-В и хронически воспаленной коже уха.Синий Эванса, введенный в воспаленную кожу, окрашивал сильно расширенные лимфатические сосуды, которые были чрезвычайно неплотными, что указывало на снижение дренажной способности (1).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалении кожи

Активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления кожи была связана со снижением тяжести заболевания (резюмировано в). У мышей K14-VEGF-A, которые были скрещены с мышами K14-VEGF-C и которые подвергались хроническому CHS кожи уха, лимфатическая сосудистая сеть была расширена и воспаление, что оценивалось по образованию отека, инфильтрату воспалительных клеток и изменению эпидермального слоя. пролиферация или дифференцировка была значительно снижена по сравнению с контрольными воспаленными мышами K14-VEGF-A.Поразительно, что расширение сосудов сопровождалось улучшением функции лимфатического клиренса. Местные инъекции VEGF-C156Ser имели аналогичные эффекты по облегчению заболевания, указывая на то, что VEGFR-3, а не VEGFR-2-опосредованная передача сигналов в основном ответственна за наблюдаемые противовоспалительные эффекты (28). В соответствии с этим наблюдением, местные инъекции VEGF-C156Ser также вызывали сильный лимфангиогенный ответ и уменьшали воспалительный отек уха и инфильтрацию CD11b-положительных иммунных клеток при воспалении кожи уха, облученном УФ-В (32).

Таблица 1

Эффекты стимуляции лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

Мыши VEGF-A 110 85 и VEGF-A K14-VEGF-D мыши
Модель животного Воспалительный стимул Метод активации лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ
K
Оксазолон Доставка трансгенного VEGF-C (скрещенного с мышами K14-VEGF-C) Уменьшение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи, улучшение дифференцировки и пролиферации эпидермиса
лимфодренажная функция
(28)
Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Уменьшение воспалительного отека
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи
Уменьшение инфильтрации воспалительных клеток
Мыши K14-VEGF-C Инъекции LPS или LTA и MDP Доставка трансгенного VEGF-C Расширение лимфатической кожи и сосудистой сети LN
Повышенная миграция воспалительных клеток в LN
Уменьшение воспалительного отека и эритемы
клиренс антигена
(29)
TPA Повышенный клиренс лимфатического индикатора (30)
UVB-облучение Уменьшение воспалительного отека и утолщение эпидермиса
лимфатическая сосудистая сеть
Улучшенная функция лимфодренажа
(31)
Оксазолон Уменьшение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Пониженные уровни IL-1
UVB облучение Доставка трансгенного VEGF-D Снижение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Улучшение лимфодренажной функции
(31)
Оксазолон 2 Снижение воспалительного утолщения лимфатических сосудов
Мыши дикого типа UVB-облучение Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Снижение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатической сосудистой сети
(32)
INFLAMMATORY Мыши дикого типа DSS Аденовирусная доставка VEGF-C Снижение тяжести колита и инфильтрация воспалительных клеток
Повышенная плотность и пролиферация лимфатических сосудов
Улучшенная лимфодренажная функция
Усиление воспаления Миграция y-клеток в LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
TNF-α трансгенные мыши Сверхэкспрессия TNF-α Аденоассоциированная вирусная доставка VEGF-C Расширение лимфатической сосудистой сети
Уменьшение синовиального объема, эрозии костей и хрящей и количества остеокластов
Улучшение подвижности суставов и функции лимфатического клиренса
(34)
Ингибирование iNOS Улучшенная функция лимфатического клиренса
Восстановленные лимфатические сокращения
(35)

Эти результаты согласуются с другим исследованием, изучающим роль макрофагов и лимфатических сосудов в кожном воспалении.Мыши K14-VEGF-C, которые были подвержены вызванному липополисахаридом (LPS) или липотейхоевой кислотой (LTA) / мурамилдипептидом (MDP) воспалению кожи, представленное расширенной дермальной и лимфатической сосудистой сетью. Кроме того, уменьшились воспалительный отек тканей и покраснение кожи. Хотя не было обнаружено различий в клиренсе FITC-декстрана, миграция воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы и дренаж флуоресцентно меченого антигена значительно ускорились у мышей K14-VEGF-C.Эти эффекты, по-видимому, зависят от макрофагов, поскольку опосредованное клодронатом истощение этих клеток снижает лимфангиогенез и замедляет разрешение воспаления (29). Об усилении лимфодренажной функции из-за лимфатической стимуляции также сообщалось в других исследованиях, например, после повторного нанесения TPA на кожу спины трансгенных мышей K14-VEGF-C, у которых был выведен специфичный для лимфатических сосудов индикатор в ближнем инфракрасном диапазоне. быстрее, чем у мышей дикого типа (30). Точно так же в исследовании острого воспаления кожи у трансгенных мышей K14-VEGF-C и, в меньшей степени, K14-VEGF-D улучшился клиренс синего Эванса из кожи уха, облученной УФ-В (31).Более того, у этих мышей также было меньше воспалительного отека и уменьшилось утолщение эпидермиса при воспалении кожи, вызванном оксазолоном и УФ-В. Снижение воспаления в целом было более выраженным у трансгенных мышей VEGF-C, чем у трансгенных животных VEGF-D, что указывает на более сильные противовоспалительные эффекты VEGF-C (31).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалении кожи

В отличие от стимуляции лимфатической сосудистой сети, в нескольких исследованиях было показано, что ингибирование лимфатических сосудов усугубляет воспаление кожи (суммировано в).Опосредованное антителами блокирование VEGFR-3 резко снижает количество лимфатических сосудов в воспаленной коже уха мышей K14-VEGF-A во время реакции CHS. В то же время набухание тканей, утолщение эпидермиса, пролиферация кератиноцитов и количество CD8- и CD11b-положительных клеток были значительно увеличены, что указывает на более тяжелый воспалительный фенотип. Интересно, что блокирование только VEGFR-2 или в комбинации с VEGFR-3 облегчает воспаление, указывая на то, что опосредованное VEGFR-2 ингибирование кровеносных сосудов полезно при воспалении кожи и перевешивает пагубные эффекты ингибирования VEGFR-3 (28).Точно так же аденовирусная сверхэкспрессия растворимого VEGFR-3 сильно снижает лимфангиогенез у мышей, подвергающихся LPS- или LTA / MDP-индуцированному воспалению кожи, что приводит к замедленному разрешению воспаления, более медленному клиренсу FITC-декстрана, а также LPS, меченного FITC, и снижению миграция воспалительных клеток из кожи в дренирующие лимфатические узлы (29). Системное, опосредованное антителами ингибирование VEGFR-3 также привело к увеличению образования отека и увеличению числа CD11b-положительных клеток в коже уха, облученной УФ-В (36).

Таблица 2

Эффекты ингибирования лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

21 ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ - K Мыши VEGF-A и инвазии воспалительных клеток 900 95 (36) α трансгенные мыши 9 0095 Уменьшение количества лимфатических сосудов и лимфодренаж
Меньшие дренирующие ЛУ
Повышенное воспаление суставов
Модель животного Воспалительный стимул Метод подавления лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
Оксазолон Блокирующие антитела к VEGFR-3 Уменьшение лимфатической сосудистой сети
Повышенный воспалительный отек и утолщение эпидермиса
(28)
Мыши дикого типа Инъекции LPS92 или LTA и MDP 900 Сверхэкспрессия аденовируса VEGFR-3 Отсроченное разрешение воспаления
Снижение лимфатического дренажа и миграция воспалительных клеток
(29)
UVB-облучение Блокирование антител к VEGFR-3 Увеличение воспалительного отека
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ЯЩИКА
Мыши дикого типа DSS Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ и лимфодренажная функция к LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10 Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ, лимфатический дренаж функция и миграция клеток в ЛУ
(33)
Увеличение тяжести колита и отек
Увеличенные лимфатические сосуды
(37)
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Сверхэкспрессия TNF-α Блокирующие антитела к VEGFR-3 (38)

Воспалительное заболевание кишечника

Термин воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) ), для которых характерно хроническое воспаление пищеварительного тракта.В то время как ЯК обычно поражает толстую кишку и проявляется поверхностными изъязвлениями слизистой и подслизистой оболочки, БК может возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта и часто вызывает трансмуральное воспаление. Как и в случае воспаления кожи, исследования долгое время были сосредоточены на изменениях в сосудистой сети крови, и VEGF-A был предложен в качестве важного медиатора ВЗК (39, 40).

У людей, страдающих ВЗК, обычно наблюдаются лимфангиогенез, обструкция лимфатических сосудов, дилатация и подслизистый отек (41–44), а аномалии лимфатической сосудистой сети уже были выявлены во время первоначальной характеристики БК (45).Помимо морфологических изменений, снижается функциональность лимфатических сосудов, связанных с ВЗК. Исследование с участием пациентов с БК использовало инъекции окрашивающего лимфатические сосуды красителя Patent Blue V в воспаленную толстую кишку и продемонстрировало морфологические аберрации и функциональные нарушения лимфатической сосудистой сети, которые могли быть коррелированы с тяжестью заболевания. Поразительно, что после хирургического вмешательства и регресса воспаления внешний вид лимфатических сосудов вернулся к нормальному, что указывает на то, что функция лимфатических сосудов может быть вовлечена в патогенез ВЗК у людей (46).В соответствии с этим, более низкая плотность лимфатических сосудов может быть связана с повышенным риском рецидива БК (47).

Множество исследований было выполнено на мышах с ВЗК, двумя наиболее часто используемыми являются мыши с нокаутом IL-10 и колит, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). У мышей с дефицитом ИЛ-10 спонтанно развивается колит в возрасте 10–12 недель, скорее всего, из-за отсутствия противовоспалительной и иммунодепрессивной активности ИЛ-10 (48, 49).

Колит, вызванный DSS, основан на введении детергента DSS в питьевую воду, который повреждает эпителий кишечника, наиболее сильно в дистальном отделе толстой кишки, и ставит под угрозу его барьерную функцию, делая нижележащую ткань доступной для бактерий и связанных веществ.Чтобы смоделировать острое воспаление, мышам обычно дают DSS в течение определенного времени (например, недели), при хроническом воспалении мыши получают несколько циклов DSS и периодическую регулярную питьевую воду (50, 51).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Подобно воспалению кожи, индукция лимфатической сосудистой сети обычно коррелирует со снижением тяжести воспаления (суммировано в).

У мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, перенесших DSS-индуцированный колит, аденовирусная доставка VEGF-C значительно увеличивала плотность лимфатических сосудов и была связана с уменьшением потери массы тела и тяжести заболевания, что оценивалось по консистенции и наличию стула. отсутствие каловой крови.Более того, гистологические анализы выявили уменьшение отека подслизистой ткани и инфильтрации воспалительных клеток, в то время как пролиферация LEC была значительно увеличена. Количественная оценка клиренса синего Эванса из воспаленной ткани дистального отдела толстой кишки показала усиление лимфодренажной функции, что также отражалось в улучшенном клиренсе флуоресцентно меченых гранул, покрытых антигеном, и увеличенной миграции воспалительных клеток из воспаленной ткани в дренирующие лимфатические узлы. Подобно наблюдениям при воспалении кожи, истощение макрофагов клодронатом в значительной степени отменяет защитные эффекты VEGF-C (33).Было высказано предположение, что VEGF-C может влиять на баланс цитокинов в воспаленной толстой кишке. Действительно, экспериментов in vitro показали, что VEGF-C индуцирует повышающую регуляцию IL-10 макрофагами, происходящими из костного мозга (33). В соответствии с этим, повышенные уровни IL-10 в сочетании со снижением IL-9, что связано с нарушением кишечного барьера, были зарегистрированы при лечении аденовирусным введением VEGF-C у мышей, перенесших DSS-индуцированный колит (52, 53).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Блокирование VEGFR-3 привело к обострению колита у мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, получавших DSS, с точки зрения гистологической оценки (суммировано в).Животные обеих моделей демонстрировали сильно сниженную плотность лимфатических сосудов и пролиферацию LEC при ингибировании VEGFR-3. В то же время лимфатический клиренс синего Эванса и бактериального антигена, а также мобилизация воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы были значительно снижены (33).

В другом независимом исследовании мышей с нокаутом IL-10 лечили блокирующими антителами к VEGFR-3. Это привело к увеличенным и извитым лимфатическим сосудам в толстой кишке, усилению отека подслизистой оболочки и более высокой инфильтрации лейкоцитов в воспаленной ткани, а также к более высокой оценке тяжести заболевания (37).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся эпизодическими обострениями (54). В своей хронической стадии РА обычно ассоциируется с лимфаденопатией и снижением лимфодренажной функции, что показано, например, путем отслеживания оттока радиоактивно меченного альбумина, введенного внутрикожно, из предплечья (55). Лимфангиогенез также часто наблюдается в суставах пациентов с РА и был воспроизведен на мышиных моделях этого заболевания (56, 57).

Обычно используемые мышиные модели ревматоидного артрита включают трансгенных мышей TNF-α и мышей K / B × N. Первые сверхэкспрессируют человеческий TNF-α и спонтанно развивают хроническое прогрессирующее воспаление суставов в возрасте ~ 4 недель (58). Мыши K / B × N моделируют аутоиммунный аспект RA и основаны на линии мышей, трансгенной по рецептору Т-клеток, специфичному для бычьей рибонуклеазы. После размножения на фоне NOD случайное распознавание антигена, производного от NOD, вызывает начало воспаления суставов через 4 недели после рождения (59).

Лимфатическая функция в основном изучалась у этих животных, и была предложена двухфазная модель [обзор в (60)]. В начальной фазе «расширения» во время воспаления суставов лимфангиогенез и увеличение подколенных лимфатических узлов с усилением или без увеличения сокращений лимфатических сосудов ограничивают воспалительную реакцию (57, 61, 62). Во время следующей фазы «коллапса» подколенные лимфатические узлы сжимаются, а сокращение лимфатических сосудов, а также лимфодренажная функция значительно снижаются.В то же время воспаление суставов усиливается (61, 63–65). Блокирование передачи сигналов TNF-α привело к усилению лимфатических сокращений и уменьшению воспаления суставов (66).

Подобные изменения характеристик лимфатических узлов также были зарегистрированы у пациентов-людей, где гипертрофия лимфатических узлов могла наблюдаться у подавляющего большинства пациентов, страдающих активным РА, в то время как у здоровых людей и пациентов в стадии ремиссии изменений лимфатических узлов не было (67).

Стимуляция лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Стимуляция лимфатической сосудистой сети была связана со снижением тяжести заболевания в моделях РА на животных (суммировано в).Аденоассоциированная вирусная (AAV) доставка VEGF-C в воспаленные голеностопные суставы 6-недельных трансгенных мышей TNF-α частично обратила вспять связанное с воспалением увеличение синовиального объема и значительно улучшила подвижность ног. Гистологический анализ показал, что у мышей, получавших VEGF-C, деструкция хрящей и костей была меньше, чем у животных, которым вводили контрольный вектор. При хроническом артрите (мыши в возрасте 5 месяцев) лимфатический дренаж индоцианинового зеленого (ICG) из подушечек лап был сильно снижен у трансгенных TNF-α по сравнению с мышами дикого типа.AAV-опосредованная доставка VEGF-C значительно улучшила выведение ICG из лап и увеличила количество лимфатических сосудов в паннусе воспаленного сустава (34).

В альтернативном подходе, основанном на наблюдении, что повышенные уровни NO при воспалении уменьшают лимфатическую перекачку, функция лимфатических сосудов изучалась с использованием ингибирования NOS. Местное применение L-N6- (1-иминоэтил) лизин-5-тетразоламида (L-NIL), умеренно селективного ингибитора iNOS (68), у трансгенных мышей TNF-α с разрушенными лимфатическими узлами восстановило лимфатические сокращения и значительно улучшило Транспорт ICG от подушечки стопы к подколенным лимфатическим узлам, в то время как метиловый эфир Nω-нитро-1-аргинина (L-NAME), неспецифический ингибитор как eNOS, так и iNOS, не был связан с положительными эффектами (35).Хотя влияние на тяжесть заболевания у этих мышей в исследовании не оценивалось, оно предоставляет доказательства того, что избирательное ингибирование iNOS может предложить альтернативный и клинически значимый подход к терапии РА.

Ингибирование лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Ингибирование лимфатической сосудистой сети привело к усилению воспаления на мышиных моделях артрита (суммировано в). Введение трансгенным мышам TNF-α, у которых развилось воспаление суставов, с антителом, блокирующим VEGFR-3, в течение 2 месяцев значительно уменьшило количество лимфатических капилляров в дренирующих подколенных лимфатических узлах и воспаленных лодыжках.Блокирование VEGFR-3 также усугубляло воспаление коленных и голеностопных суставов, поскольку увеличение синовиального объема с течением времени, а также его абсолютный размер были повышены у этих животных по сравнению с контрольными животными, получавшими IgG. Точно так же гистологический анализ срезов, окрашенных гематоксилином-эозином, выявил обострение воспаления после ингибирования VEGFR-3. Подобно эффектам, наблюдаемым при хроническом воспалении кожи, блокирование VEGFR-2 было связано со снижением воспалительной реакции, что было оценено с помощью синовиального объема и гистологической оценки.Функция лимфодренажа, оцениваемая путем отслеживания сигнала ICG в лапах и дренирования подколенных лимфатических узлов после инъекции в подушечку лапы, резко снижалась при блокировании VEGFR-3 (38).

Влияние медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть

Воспалительный лимфангиогенез в основном опосредуется VEGF-A и VEGF-C, которые продуцируются кератиноцитами и стромальными клетками, такими как фибробласты, а также иммунными клетками, в первую очередь макрофагами (69–71) . Действительно, было обнаружено, что несколько медиаторов воспаления индуцируют транскрипцию VEGF-C (72–74).

Макрофаги имеют решающее значение, как показано на модели воспаления кожи, вызванного ВЗК и ЛПС, где истощение макрофагов усугубляет воспаление (29, 33). Хотя VEGF важны для лимфангиогенеза, вызванного воспалением, существует множество дополнительных факторов. Например, было показано, что IL-17, ключевой цитокин в патогенезе псориаза, индуцирует лимфангиогенез in vitro и в микрокарманках роговицы (75), а IL-8 способствует лимфангиогенезу в экспериментах на культуре клеток и на модели животных. лимфедема (76).Точно так же ингибирование TGF-β, который опосредует противовоспалительные эффекты, поддерживало лимфангиогенез на мышиной модели перитонита и лимфедемы (77, 78). В соответствии с этим цитокины, характерные для клеток T H 2, такие как IL-4 и IL-13, которые часто связаны с разрешением воспаления, ингибируют лимфангиогенез (79). Интересно, что несколько медиаторов воспаления обладают антилимфангиогенной активностью. Интерферон-γ (IFN-γ), который продуцируется активированными Т-клетками, снижает образование лимфатических сосудов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши in vitro , а также в лимфатических узлах мыши (15, 80).Точно так же TNF-α ингибировал образование капилляров и пролиферацию LEC мыши, в то время как IL-1β не оказывал стойкого воздействия на пролиферацию, но снижал барьерную функцию LEC (15). Действительно, медиаторы воспаления не только влияют на лимфангиогенез, но и напрямую влияют на лимфатическую функцию. Простагландины, IL-1β, IL-6 и TNF-α снижают частоту лимфатической помпы (81, 82). Аналогичным образом медиаторы воспаления влияют на проницаемость лимфатических сосудов, что было продемонстрировано in vitro путем оценки влияния широкого спектра медиаторов воспаления на монослои лимфатических эндотелиальных клеток крыс, где IL-6, TNF-α и IFN-γ резко увеличивали проницаемость. , вероятно, за счет снижения экспрессии эндотелия сосудов (VE) -кадгерина (83).Немногие исследования изучали проницаемость лимфатических сосудов in vivo , но результаты тех, которые показали нарушение барьерной функции, а также выраженную неплотность, сообщили о VEGF-A как важном посреднике этих эффектов, возможно, посредством передачи сигналов через VEGFR-2 (1, 84 ).

Важно учитывать, что цитокины и факторы роста часто обладают плейотропным действием, что затрудняет различение прямых и косвенных механизмов. Например, сообщалось, что IL-17 индуцирует экспрессию VEGF-D, тем самым косвенно запуская лимфангиогенез (75).Широкий спектр сигнальных молекул, участвующих в воспалении, а также их различные и часто плейотропные эффекты на лимфатическую сосудистую сеть приводят к очень сложной сети сигналов, которая все еще не полностью изучена.

Выводы

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой решающего, хотя часто недооцененного участника воспаления. Лимфатические сосуды служат основным транспортным путем для медиаторов воспаления, жидкости, антигена и иммунных клеток, таким образом играя ключевую роль в инициации и разрешении воспаления.Действительно, было спорно, способствует ли расширение лимфатического эндотелия воспалению за счет облегчения транспорта лейкоцитов в лимфатические узлы и усиления иммунных ответов, или же лимфатические сосуды поддерживают разрешение воспаления путем отвода медиаторов воспаления и клеток из места воспаления. Однако в последние годы в ряде исследований, подробно описанных выше, сообщалось об уменьшении тяжести воспаления после активации и / или расширения лимфатической сосудистой сети (изображенной для воспаления кожи), что указывает на то, что продвижение лимфатической сосудистой сети поддерживает разрешение воспаления и может представлять собой действительный терапевтический подход.Однако следует учитывать, что передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3 сама по себе может также учитывать некоторые противовоспалительные эффекты, наблюдаемые у трансгенных мышей VEGF-C, поскольку было показано, что она снижает выработку провоспалительных цитокинов. и защитить мышей от септического шока (85).

Эффекты стимуляции или ингибирования лимфатических сосудов при воспалении кожи. Воспаленная кожа проявляется утолщением эпидермиса, отеком и инфильтрацией воспалительных лейкоцитов (например, CD8-положительных клеток или макрофагов и гранулоцитов).Стимуляция лимфатической сосудистой сети снимает воспаление, уменьшает отек, утолщение эпидермиса и воспалительную инфильтрацию, улучшая лимфодренаж, тем самым снижая количество воспалительных клеток в воспаленной коже. Угнетение лимфатической сосудистой сети усугубляет воспаление и снижает лимфатический клиренс.

Интересно, что на лимфатическую сосудистую сеть также влияют установленные стандартные методы лечения воспалительных заболеваний, например, при РА, где блокирование TNF-α приводило к усилению лимфангиогенного ответа и увеличению лимфатических сокращений в воспаленной ткани (66, 86 ).Другие методы лечения, направленные на блокировку определенных цитокинов (например, IL-17 при псориазе), также могут частично оказывать противовоспалительное действие, модулируя лимфатическую сосудистую сеть. Любопытно, что некоторые противовоспалительные средства связаны с антилимфангиогенной активностью. Глюкокортикоиды снижают лимфангиогенез при воспалении роговицы и хроническом воспалении дыхательных путей, опосредованном инфекцией M. pulmonis (87, 88). Кроме того, простагландин E2, биосинтез которого ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), блокирующими циклооксигеназу (ЦОГ), индуцирует экспрессию VEGF-C и лимфангиогенез при раке легких (73).Соответственно, ингибирование ЦОГ-2 снижает индуцированный опухолью лимфангиогенез (89). Возможное объяснение этих результатов может заключаться в том, что сильнодействующие терапевтические агенты подавляют воспаление достаточно сильно, чтобы также уменьшить сопутствующий лимфангиогенез, вызванный воспалением. Более того, хотя простагландин E2 препятствует расширению лимфатических сосудов, также сообщалось, что он подавляет лимфатическую функцию (81). Следовательно, глюкокортикоиды и НПВП могут улучшить лимфатический клиренс, несмотря на снижение лимфангиогенеза.Однако для тщательного изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Важно учитывать, что иммуномодулирующие свойства лимфатического эндотелия, которым в последнее десятилетие уделяется все больше внимания, могут хотя бы частично объяснить наблюдаемые противовоспалительные эффекты индукции лимфатических сосудов. Хорошим примером является рецептор D6, который высоко экспрессируется лимфатическими эндотелиальными клетками и поглощает воспалительные цитокины. Мыши с дефицитом D6 страдали от более серьезного кожного воспаления и колита по сравнению с животными дикого типа (90, 91), следовательно, лимфатическое расширение может повышать уровни D6 и, соответственно, снижать уровни медиаторов воспаления в воспаленной ткани, что приводит к снижению тяжесть заболевания.Однако иммуномодулирующая роль лимфатической сосудистой сети выходит за рамки этого обзора.

Хотя VEGF-C был связан с противовоспалительным действием при различных заболеваниях, как описано выше, его биологические роли очень сложны и могут зависеть от органов и болезней. Например, в условиях экспериментального ожирения трансгенно сверхэкспрессированный VEGF-C индуцировал провоспалительный хемотаксис макрофагов, увеличивал прибавку в весе и ухудшал метаболические параметры, такие как инсулинорезистентность (92).Напротив, блокада VEGF-C и VEGF-D за счет сверхэкспрессии растворимой формы VEGFR-3 снижает инфильтрацию макрофагов и улучшает чувствительность к инсулину при ожирении, вызванном диетой (93). Аналогичным образом, в исследованиях опухолей сообщалось, что VEGF-C индуцирует лимфангиогенез опухоли и стимулирует миграцию макрофагов (94), что может объяснить наблюдаемое увеличение метастазов опухоли у трансгенных мышей VEGF-C (95).

Применение VEGF-C при этих заболеваниях может быть контрпродуктивным, поэтому эти результаты подчеркивают сложность биологии VEGF-C и подчеркивают необходимость тщательной оценки возможных положительных и вредных эффектов VEGF-C при отдельных патологиях.

Принимая во внимание все доступные данные, индукция лимфангиогенеза и активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления, по-видимому, представляет собой мощный терапевтический подход. Поэтому поразительно, что эта стратегия не была изучена более тщательно, не говоря уже о клинической эксплуатации. Основным препятствием было отсутствие клинически осуществимых систем доставки лимфангиогенных факторов. В недавнем исследовании, однако, был охарактеризован целевой слитый белок F8-VEGF-C, который специфически накапливается в воспаленной ткани, и показано, что он снижает воспаление на двух моделях кожного воспаления на мышах, возможно, заполняя этот терапевтический пробел (96).

Вклад авторов

СС разработал и написал рукопись. MD разработал и отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Работа в лаборатории авторов поддержана грантом Швейцарского национального научного фонда 310030_166490 и грантом Совета перспективных исследований LYVICAM.

Ссылки

1. Kajiya K, Hirakawa S, Detmar M. Фактор роста эндотелия сосудов A опосредует индуцированное ультрафиолетом B нарушение функции лимфатических сосудов. Am J Pathol. (2006) 169: 1496–503. 10.2353 / ajpath.2006.060197 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Чидлоу Дж. Х., Лэнгстон В., Грир Дж. Дж. М., Останин Д., Абдельбаки М., Хоутон Дж. И др. . Дифференциальная ангиогенная регуляция экспериментального колита. Am J Pathol. (2006) 169: 2014–30. 10.2353 / ajpath.2006.051021 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Elshabrawy HA, Chen Z, Volin MV, Ravella S, Virupannavar S, Shahrara S. Патогенная роль ангиогенеза при ревматоидном артрите. Ангиогенез (2015) 18: 433–48. 10.1007 / s10456-015-9477-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Скобе М., Детмар М. Структура, функция и молекулярный контроль лимфатической системы кожи. J Investigate Dermatol Symp Proc. (2000) 5: 14–9. 10.1046 / j.1087-0024.2000.00001.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кайпайнен А., Корхонен Дж., Мустонен Т., ван Хинсберг В.В., Фанг Г.Х., Дюмон Д. и др.. Экспрессия гена fms-подобной тирозинкиназы 4 ограничивается лимфатическим эндотелием во время развития. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 3566–70. 10.1073 / pnas.92.8.3566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Жуков В., Паюсола К., Кайпайнен А., Чилов Д., Лахтинен И., Кукк Е. и др. Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для рецепторных тирозинкиназ Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2). EMBO J. (1996) 15: 1751 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Макинен Т., Вейккола Т., Мустйоки С., Карпанен Т., Катимел Б., Ницца ЕС и др. . Изолированные лимфатические эндотелиальные клетки передают сигналы роста, выживания и миграции через рецептор VEGF-C / D VEGFR-3. EMBO J. (2001) 20: 4762–73. 10.1093 / emboj / 20.17.4762 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Жуков В., Сорса Т., Кумар В., Елч М., Клаессон-Уэлш Л., Цао Ю. и др. . Протеолитический процессинг регулирует рецепторную специфичность и активность VEGF-C.Эмбо Дж. (1997) 16: 3898–911. 10.1093 / emboj / 16.13.3898 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Жуков В., Кумар В., Сорса Т., Ариги Э., Вейх Х., Саксела О. и др. . Рекомбинантный мутантный фактор роста эндотелия сосудов-С, который потерял активность связывания, активации и проницаемости сосудов с рецептором-2 фактора роста эндотелия сосудов. J Biol Chem. (1998) 273: 6599–602. 10.1074 / jbc.273.12.6599 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ахен М.Г., Елч М., Кукк Э., Макинен Т., Витали А., Уилкс А.Ф. и др.. Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) является лигандом тирозинкиназ рецептора 2 VEGF (Flk1) и рецептора 3 VEGF (Flt4). Proc Natl Acad Sci USA. (1998) 95: 548–53. 10.1073 / pnas.95.2.548 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Болдуин, ME, Catimel B, Nice EC, Roufail S, Hall NE, Stenvers KL, et al. . Специфичность связывания рецептора фактором роста эндотелия сосудов d у мышей и людей различна. J Biol Chem. (2001) 276: 19166–71. 10.1074 / jbc.M100097200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, et al. . Гиперплазия лимфатических сосудов у трансгенных мышей VEGF-C. Наука (1997) 276: 1423–5. 10.1126 / science.276.5317.1423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Вейккола Т., Юссила Л., Макинен Т., Карпанен Т., Елч М., Петрова Т.В. и др. . Передачи сигналов через рецептор-3 фактора роста эндотелия сосудов достаточно для лимфангиогенеза у трансгенных мышей. Эмбо Дж. (2001) 20: 1223–31. 10.1093 / emboj / 20.6.1223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Макинен Т., Юссила Л., Вейккола Т., Карпанен Т., Кеттунен М.И., Пулкканен К.Дж. и др. . Ингибирование лимфангиогенеза, что приводит к лимфедему у трансгенных мышей, экспрессирующих растворимый рецептор VEGF-3. Nat Med. (2001) 7: 199–205. 10.1038 / 84651 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чайтанья Г.В., Франкс С.Е., Кромер В., Уэллс С.Р., Бьенковска М., Дженнингс М.Х. и др. . Дифференциальные ответы цитокинов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши на цитокины in vitro. Lymphat Res Biol. (2010) 8: 155–64. 10,1089 / фунт.2010.0004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Бреслин JW, Юань SY, Wu MH. VEGF-C изменяет барьерную функцию культивируемых лимфатических эндотелиальных клеток посредством VEGFR-3-зависимого механизма. Lymphat Res Biol. (2007) 5: 105–13. 10.1089 / lrb.2007.1004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бреслин JW. ROCK и цАМФ способствуют целостности барьера лимфатических эндотелиальных клеток и модулируют дисфункцию барьера, вызванную гистамином и тромбином. Lymphat Res Biol. (2011) 9: 3–11. 10.1089 / lrb.2010.0016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Курц К. Х., Мур А. Н., Суза-Смит Ф. М., Бреслин Дж. У. Участие рецепторов h2 и h3 и растворимой гуанилатциклазы в индуцированном гистамином расслаблении собирающих лимфатических сосудов брыжейки крысы. Микроциркуляция (2014) 21: 593–605. 10.1111 / micc.12138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Низамутдинова И.Т., Маэдзима Д., Нагаи Т., Бриденбо Э., Тангасвами С., Чаттерджи В. и др. . Участие гистамина в эндотелий-зависимом расслаблении мезентериальных лимфатических сосудов.Микроциркуляция (2014) 21: 640–8. 10.1111 / micc.12143 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гашева О.Ю., Завежа Д.С., Гашев А.А. NO-зависимая лимфатическая релаксация, инициированная сокращением: механизм саморегуляции в грудном протоке крысы. J Physiol. (2006) 575: 821–32. 10.1113 / jphysiol.2006.115212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бреслин Дж. В., Годро Н., Уотсон К. Д., Рейносо Р., Юань С. Ю., Ву М. Х. Фактор роста эндотелия сосудов С стимулирует лимфатический насос с помощью механизма, зависимого от рецептора 3 VEGF.Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2007) 293: H709 – H718. 10.1152 / ajpheart.00102.2007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Liao S, Cheng G, Conner DA, Huang Y, Kucherlapati RS, Munn LL, et al. . Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108: 18784–9. 10.1073 / pnas.1116152108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Браверман И.М. Электронно-микроскопические исследования микроциркуляции при псориазе. J Invest Dermatol. (1972) 59: 91–8.10.1111 / 1523-1747.ep12625852 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Kunstfeld R. Индукция кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа у трансгенных мышей VEGF-A приводит к хроническому воспалению кожи, связанному со стойкой лимфатической гиперплазией. Кровь (2004) 104: 1048–57. 10.1182 / blood-2003-08-2964 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Хенно А., Блахер С., Ламберт С., Колидж А., Зайдель Л., Ноэль А. и др. . Измененная экспрессия маркеров ангиогенеза и лимфангиогенеза в не пораженной коже псориаза бляшечного типа.Br J Dermatol. (2009) 160: 581–90. 10.1111 / j.1365-2133.2008.08889.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ся И-П, Ли Б., Хилтон Д., Детмар М., Янкопулос Г. Д., Радж Дж. С.. Трансгенная доставка VEGF к коже мыши приводит к воспалительному состоянию, напоминающему псориаз человека. Кровь (2003) 102: 161–8. 10.1182 / blood-2002-12-3793 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. ван дер Фитс Л., Моуриц С., Воерман Дж.С.А., Кант М., Бун Л., Ламан Дж. Д. и др. . Имиквимод-индуцированное псориазоподобное воспаление кожи у мышей опосредуется осью IL-23 / IL-17.J Immunol. (2009) 182: 5836–45. 10.4049 / jimmunol.0802999 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huggenberger R, Ullmann S, Proulx ST, Pytowski B, Alitalo K, Detmar M. Стимуляция лимфангиогенеза с помощью VEGFR-3 подавляет хроническое воспаление кожи. J Exp Med. (2010) 207: 2255–69. 10.1084 / jem.20100559 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Kataru RP, Jung K, Jang C, Yang H, Schwendener RA, Baik JE, et al. . Критическая роль макрофагов CD11b + и VEGF в воспалительном лимфангиогенезе, клиренсе антигена и разрешении воспаления.Кровь (2009) 113: 5650–9. 10.1182 / blood-2008-09-176776 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кристиансен А.Дж., Дитрих Л.С., Осс И., Бахманн С.Б., Бианки Р., Пру С.Т. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки ослабляют воспаление за счет подавления созревания дендритных клеток. Oncotarget (2016) 7: 39421–35. 10.18632 / oncotarget.9820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хуггенбергер Р., Сиддики С.С., Брандер Д., Ульманн С., Циммерманн К., Анциферова М. и др. . Важная роль активации лимфатических сосудов в ограничении острого воспаления.Кровь (2011) 117: 4667–78. 10.1182 / blood-2010-10-316356 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Kajiya K, Sawane M, Huggenberger R, Detmar M. Активация пути VEGFR-3 с помощью VEGF-C ослабляет вызванное UVB образование отека и воспаление кожи, способствуя лимфангиогенезу. J Invest Dermatol. (2009) 129: 1292–8. 10.1038 / jid.2008.351 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. D'Alessio S, Correale C, Tacconi C, Gandelli A, Pietrogrande G, Vetrano S и др. . VEGF-C-зависимая стимуляция лимфатической функции облегчает экспериментальное воспалительное заболевание кишечника.J Clin Invest. (2014) 124: 3863–78. 10.1172 / JCI72189 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чжоу Кью, Го Р., Вуд Р., Бойс Б.Ф., Лян Кью, Ван И-Дж и др. . Фактор роста эндотелия сосудов С ослабляет повреждение суставов при хроническом воспалительном артрите за счет ускорения местного лимфодренажа у мышей. Ревматоидный артрит. (2011) 63: 2318–28. 10.1002 / art.30421 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Лян Цзюй, Цзюй Й, Чен И, Ван В., Ли Дж., Чжан Л. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки, эфферентные к воспаленным суставам, производят iNOS и ингибируют сокращение и дренаж лимфатических сосудов при TNF-индуцированном артрите у мышей.Arthritis Res Ther. (2016) 18:62. 10.1186 / s13075-016-0963-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Каджиа К., Детмар М. Важная роль лимфатических сосудов в контроле образования отека и воспаления, вызванного УФ-В излучением. J Invest Dermatol. (2006) 126: 919–21. 10.1038 / sj.jid.5700126 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Jurisic G, Sundberg JP, Detmar M. Блокада рецептора VEGF-3 усугубляет воспалительное заболевание кишечника и увеличение лимфатических сосудов. Воспаление кишечника. (2013) 19: 1983–9.10.1097 / MIB.0b013e31829292f7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Guo R, Zhou Q, Proulx ST, Wood R, Ji R-C, Ritchlin CT и др. . Ингибирование лимфангиогенеза и лимфодренажа посредством блокады рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов увеличивает тяжесть воспаления на мышиной модели хронического воспалительного артрита. Ревматоидный артрит. (2009) 60: 2666–76. 10.1002 / art.24764 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Скальдаферри Ф, Ветрано С, Санс М, Арена V, Straface G, Стиглиано Э и др.. VEGF-A связывает ангиогенез и воспаление в патогенезе воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерология (2009) 136: 585–95.e585. 10.1053 / j.gastro.2008.09.064 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Чидлоу Дж. Х., Глау Дж. Д., Паттилло С. Б., Пардью С., Чжан С., Кевил К. Г.. VEGF 164 изоформа-специфическая регуляция Т-клеточного экспериментального колита у мышей. Воспаление кишечника. (2011) 17: 1501–12. 10.1002 / ibd.21525 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гелефф С., Шоппманн С.Ф., Оберхубер Г.Увеличение кишечных лимфатических сосудов, экспрессирующих подпланин, при воспалительном заболевании кишечника. Арка Вирхова. (2003) 442: 231–7. 10.1007 / s00428-002-0744-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Pedica F, Ligorio C, Tonelli P, Bartolini S, Baccarini P. Лимфангиогенез при болезни Крона: иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител D2-40. Арка Вирхова. (2008) 452: 57–63. 10.1007 / s00428-007-0540-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хитли Р. В., Болтон П. М., Хьюз Л. Е., Оуэн Е. В.. Обструкция брыжеечных лимфатических сосудов при болезни Крона.Пищеварение (1980) 20: 307–13. 10.1159 / 000198452 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Ван Круининген HJ, Hayes AW, Colombel JF. Гранулемы блокируют лимфатические сосуды во всех слоях кишечника при болезни Крона. Апмис (2014) 122: 1125–9. 10.1111 / apm.12268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Регионарный илеит: патологическое и клиническое состояние. JAMA (1932) 99: 1323–9. 10.1001 / jama.1932.02740680019005 [CrossRef] [Google Scholar] 46. Тонелли Ф., Джудичи Ф., Лисция Г.Связан ли лимфатический статус с регрессом воспаления при болезни Крона? World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 228–33. 10.4240 / wjgs.v4.i10.228 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Рахье Дж.Ф., Дубукуа Л., полковник Дж.Ф., Журе-Мурин А., Делос М., Ферранте М. и др. . Снижение плотности лимфатических сосудов связано с послеоперационным эндоскопическим рецидивом болезни Крона. Воспаление кишечника. (2013) 19: 2084–90. 10.1097 / MIB.0b013e3182971cec [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит. Cell (1993) 75: 263–74. [PubMed] [Google Scholar] 49. Спенсер Д.М., Велдман Г.М., Банерджи С., Уиллис Дж., Левин А.Д. Определенные воспалительные механизмы опосредуют ранний колит по сравнению с поздним у мышей. Гастроэнтерология (2002) 122: 94–105. 10.1053 / gast.2002.30308 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Окаясу И., Хатакеяма С., Ямада М., Окуса Т., Инагаки Ю., Накая Р. Новый метод индукции надежного экспериментального острого и хронического язвенного колита у мышей.Гастроэнтерология (1990) 98: 694–702. 10.1016 / 0016-5085 (90) -H [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay-Kumar M. Колит у мышей, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). Curr Protoc Immunol. (2014) 104: Unit15.25.-15.25.14. 10.1002 / 0471142735.im1525s104 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Файрестейн Г.С. Развивающиеся концепции ревматоидного артрита. Nature (2003) 423: 356–61. 10.1038 / nature01661 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Xu H, Edwards J, Banerji S, Prevo R, Jackson DG, Athanasou NA.Распределение лимфатических сосудов в нормальных и артритных синовиальных тканях человека. Ann Rheum Dis. (2003) 62: 1227–9. 10.1136 / ard.2003.005876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Zhang Q, Lu Y, Proulx ST, Guo R, Yao Z, Schwarz EM, et al. . Повышенный лимфангиогенез в суставах мышей с воспалительным артритом. Arthritis Res Ther. (2007) 9: R118. 10.1186 / ar2326 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д. и др.. Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита. Эмбо Дж. (1991) 10: 4025–31. 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Кускофф В., Корганов А.С., Дюшатель В., Деготт С., Бенуа С., Матис Д. Органоспецифическое заболевание, спровоцированное системным аутоиммунитетом. Cell (1996) 87: 811–22. 10.1016 / S0092-8674 (00) 81989-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO и др.. Нацеливание на лимфатическую функцию как новое терапевтическое вмешательство при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 94–106. 10.1038 / nrrheum.2017.205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Proulx ST, Kwok E, You Z, Beck CA, Shealy DJ, Ritchlin CT и др. . МРТ и количественная оценка функции дренирующих лимфатических узлов при воспалительном артрите. Ann NY Acad Sci USA. (2007) 1117: 106–23. 10.1196 / annals.1402.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Чжоу Кью, Вуд Р., Шварц Э.М., Ван И-Дж, Син Л.Визуализация лимфатической системы в ближнем инфракрасном диапазоне демонстрирует динамику лимфотока и лимфангиогенеза во время острой и хронической фаз артрита у мышей. Ревматоидный артрит. (2010) 62: 1881–9. 10.1002 / art.27464 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Proulx ST, Kwok E, You Z, Papuga MO, Beck CA, Shealy DJ и др. . Продольная оценка объемов синовиальной оболочки, лимфатических узлов и костей при воспалительном артрите у мышей с помощью магнитно-резонансной томографии in vivo и микрофокальной компьютерной томографии.Ревматоидный артрит. (2007b) 56: 4024–37. 10.1002 / art.23128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Bouta EM, Ju Y, Rahimi H, de Mesy-Bentley KL, Wood RW, Xing L и др. . Фенотипирование расширяющихся подколенных лимфатических узлов при воспалительном артрите мышей с помощью ультразвукового допплера. PLoS ONE (2013) 8: e73766. 10.1371 / journal.pone.0073766 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Бута Э.М., Вуд РВ, Браун Э.Б., Рахими Х., Ритчлин СТ, Шварц Э.М. In vivo количественная оценка вязкости и давления лимфы в лимфатических сосудах и дренирующих лимфатических узлах артритных суставов у мышей.J Physiol. (2014) 592: 1213–23. 10.1113 / jphysiol.2013.266700 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Бута Э.М., Кузин И., де Меси Бентли К., Вуд Р.В., Рахими Х., Джи Р.К. и др. . Краткий отчет: лечение мышей, трансгенных по фактору некроза опухоли, с помощью фактора некроза опухоли восстанавливает лимфатические сокращения, восстанавливает лимфатические сосуды и может увеличить выход моноцитов / макрофагов. Arthr Rheumatol. (2017) 69: 1187–93. 10.1002 / art.40047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.Манзо А., Капорали Р., Витоло Б., Алесси С., Бенальо Ф, Тодоэрти М. и др. . Субклиническое ремоделирование структуры дренирующих лимфатических узлов при раннем и установленном ревматоидном артрите, оцениваемое с помощью ультразвуковой допплерографии. Ревматология (2011) 50: 1395–400. 10.1093 / ревматология / ker076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Витечек Дж., Лойек А., Валаччи Г., Кубала Л. Ингибиторы синтазы оксида азота на основе аргинина: терапевтический потенциал и проблемы. Медиаторы Inflamm. (2012) 2012: 318087–22. 10.1155 / 2012/318087 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Детмар М., Браун Л.Ф., Клаффи К.П., Йео К.Т., Кочер О., Джекман Р.В. и др. . Сверхэкспрессия фактора проницаемости сосудов / фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов при псориазе. J Exp Med. (1994) 180: 1141–6. 10.1084 / jem.180.3.1141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Ким К.Е., Кох И-Дж, Чон Би-Х, Чан Си, Хан Дж., Катару Р.П. и др. . Роль макрофагов CD11b + во внутрибрюшинном липополисахарид-индуцированном аберрантном лимфангиогенезе и лимфатической функции в диафрагме. Am J Pathol.(2009) 175: 1733–45. 10.2353 / ajpath.2009.0
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C и др. . VEGF-A стимулирует лимфангиогенез и гемангиогенез при воспалительной неоваскуляризации посредством рекрутирования макрофагов. Дж. Клин Инвест (2004) 113: 1040–50. 10.1172 / JCI20465 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Ristimäki A, Narko K, Enholm B, Joukov V, Alitalo K. Провоспалительные цитокины регулируют экспрессию лимфатического эндотелиального митогена, фактора роста эндотелия сосудов-C.J Biol Chem. (1998) 273: 8413–8. [PubMed] [Google Scholar] 73. Су Дж-Л, Ши Дж-Й, Йен М-Л, Дженг Й-М, Чанг Си Си, Ши Си и др. . Циклооксигеназа-2 индуцирует EP1- и HER-2 / Neu-зависимую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов С: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких. Cancer Res. (2004) 64: 554–64. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Чаухан С.К., Джин И, Гоял С., Ли Х.С., Фукслугер Т.А., Ли Х.К. и др. . Новая пролимфангиогенная функция Th27 / IL-17.Кровь (2011) 118: 4630–4. 10.1182 / blood-2011-01-332049 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Чой И., Ли Ю.С., Чунг Х.К., Чой Д., Экоффир Т., Ли Х.Н. и др. . Интерлейкин-8 уменьшает образование послеоперационной лимфедемы, способствуя регенерации лимфатических сосудов. Ангиогенез (2013) 16: 29–44. 10.1007 / s10456-012-9297-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Ока М., Ивата С., Сузуки Х.И., Киёно К., Моришита Ю., Ватабе Т. и др. . Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез.Кровь (2008) 111: 4571–9. 10.1182 / blood-2007-10-120337 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и др. . Блокада трансформирующего фактора роста-бета1 ускоряет регенерацию лимфы во время заживления ран. Am J Pathol. (2010) 177: 3202–14. 10.2353 / ajpath.2010.100594 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Советский И.Л., Ганта С., Гарденир Дж. К., Торриси Дж. С., Гарсия Норс Г.Д., Хеспе Г.Е. и др. . Цитокины Th3 подавляют лимфангиогенез.PLoS ONE (2015) 10: e0126908. 10.1371 / journal.pone.0126908 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Катару Р.П., Ким Х., Чан Ч., Чой Д.К., Ко Б.И., Ким М. и др. . Т-лимфоциты отрицательно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет (2011) 34: 96–107. 10.1016 / j.immuni.2010.12.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Rehal S, Blanckaert P, Roizes S, von der Weid PY. (2009). Характеристика биосинтеза и механизмов действия простагландина E2 и простациклина в мезентериальных лимфатических сосудах морской свинки.Br. J. Pharmacol. 158, 1961–1970. 10.1111 / j.1476-5381.2009.00493.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Олдрич МБ, Севик-Мурака EM. Цитокины являются системными эффекторами лимфатической функции при остром воспалении. Цитокин (2013) 64: 362–9. 10.1016 / j.cyto.2013.05.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Cromer WE, Zawieja SD, Tharakan B, Childs EW, Newell MK, Zawieja DC. Влияние воспалительных цитокинов на функцию лимфатического эндотелиального барьера. Ангиогенез (2014) 17: 395-406.10.1007 / s10456-013-9393-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Надь Дж. А., Василе Э., Фенг Д., Сундберг С., Браун Л. Ф., Детмар М. Дж. И др. . Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов индуцирует лимфангиогенез, а также ангиогенез. J Exp Med. (2002) 196: 1497–506. 10.1084 / jem.20021244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Чжан И, Лу И, Ма Л, Цао Х, Сяо Дж, Чен Дж и др. . Активация рецептора-3 фактора роста эндотелия сосудов в макрофагах сдерживает передачу сигналов TLR4-NF-κB и защищает от эндотоксинового шока.Иммунитет (2014) 40: 501–14. 10.1016 / j.immuni.2014.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Polzer K, Baeten D, Soleiman A, Distler J, Gerlag DM, Tak PP, et al. . Блокада фактора некроза опухоли увеличивает лимфангиогенез в суставах мыши и человека. Ann Rheum Dis. (2008) 67: 1610–6. 10.1136 / ard.2007.083394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Хос Д., Сабан Д.Р., Бок Ф., Регенфус Б., Ондерка Дж., Масли С. и др. . Подавление воспалительного лимфангиогенеза роговицы путем применения местных кортикостероидов.Arch Ophthalmol. (2011) 129: 445–52. 10.1001 / archophthalmol.2011.42 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Yao L-C, Baluk P, Feng J, McDonald DM. Стероидно-резистентное ремоделирование лимфатических путей в дыхательных путях мышей с хроническим воспалением. Am J Pathol. (2010) 176: 1525–41. 10.2353 / ajpath.2010.0 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Ивата С., Кано М.Р., Комуро А., Ока М., Кийоно К., Йоханссон Э. и др. . Ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет метастазирование в лимфатические узлы за счет уменьшения лимфангиогенеза.Cancer Res. (2007) 67: 10181–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Джеймисон Т., Кук Д.Н., Ниббс Р.Дж.Б., Рот А., Никсон С., Маклин П. и др. . Хемокиновый рецептор D6 ограничивает воспалительную реакцию in vivo . Nat Immunol. (2005) 6: 403–11. 10.1038 / ni1182 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ветрано С., Боррони Э.М., Сарухан А., Савино Б., Бонекки Р., Корреале С. и др. . Лимфатическая система контролирует воспаление кишечника и связанный с воспалением рак толстой кишки с помощью хемокинового рецептора-ловушки D6.Gut (2010) 59: 197–206. 10.1136 / gut.2009.183772 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Караман С., Холлмен М., Юн С.Ю., Алкан Х.Ф., Алитало К., Вольфрум С. и др. . Трансгенная сверхэкспрессия VEGF-C вызывает увеличение веса и инсулинорезистентность у мышей. Научный доклад (2016) 6: 31566. 10.1038 / srep31566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Караман С., Холлмен М., Робчук М.Р., Алитало А., Нурми Н., Морф Б. и др. . Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров.Mol Metab. (2015) 4: 93–105. 10.1016 / j.molmet.2014.11.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Скобе М., Хамберг Л.М., Хавигорст Т., Ширнер М., Вольф Г.Л., Алитало К. и др. . Одновременная индукция лимфангиогенеза, ангиогенеза и рекрутирования макрофагов фактором роста эндотелия С сосудов при меланоме. Am J Pathol. (2001) 159: 893–903. 10.1016 / S0002-9440 (10) 61765-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Хиракава С., Браун Л.Ф., Кодама С., Паавонен К., Алитало К., Детмар М.VEGF-C-индуцированный лимфангиогенез в сторожевых лимфатических узлах способствует метастазированию опухоли в отдаленные участки. Кровь (2007) 109: 1010–7. 10.1182 / blood-2006-05-021758 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Швагер С., Реннер С., Хеммерле Т., Караман С., Пру С.Т., Фетц Р. и др. . Опосредованная антителами доставка VEGF-C значительно снижает хроническое воспаление кожи. JCI Insight (2018) 3: 1983. 10.1172 / jci.insight.124850 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Воспаление и лимфатическая функция

Front Immunol.2019; 10: 308.

Институт фармацевтических наук, Швейцарский федеральный технологический институт, ETH Zurich, Цюрих, Швейцария

Отредактировал: Бет Энн Тамбурини, Университет Колорадо, Денвер, США

Рецензент: София Ран, Университет Южного Иллинойса Школа медицины, США; Гирдхари Лал, Национальный центр клеточных исследований (NCCS), Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Иммунологическая толерантность и регулирование» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 1 ноября 2018 г .; Принята в печать 6 февраля 2019 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Лимфатическая сосудистая сеть играет решающую роль в регуляции воспалительной реакции, влияя на дренаж экстравазированной жидкости, медиаторов воспаления и лейкоцитов. Лимфатические сосуды значительно увеличиваются в воспаленной ткани и проявляют повышенную протекаемость, что указывает на снижение функциональности. Вмешательство в лимфатическое расширение путем блокирования сигнальной оси сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C) / рецептора 3 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-3) обостряет воспаление в различных моделях заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит и воспаление кожи.Напротив, стимуляция лимфатической сосудистой сети, например, посредством трансгенной или вирусной сверхэкспрессии, а также местных инъекций VEGF-C, как было показано, снижает тяжесть воспаления на моделях ревматоидного артрита, воспаления кожи и ВЗК. Поразительно, что индуцированное расширение лимфатической сосудистой сети улучшает лимфатическую функцию, что оценивается по оттоку красителей, флуоресцентных индикаторов или воспалительных клеток и меченых антигенов. На дренажные характеристики лимфатических сосудов влияют проницаемость сосудов и насосная активность, на которые влияют передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3, а также несколько медиаторов воспаления, включая TNF-α, IL-1β и оксид азота.Принимая во внимание положительные эффекты активации лимфатических сосудов при воспалении, введение пролимфангиогенных факторов, таких как VEGF-C, предпочтительно целенаправленно, специфично для участка воспаления, представляет собой многообещающий терапевтический подход в лечении воспалительных патологий.

Ключевые слова: лимфатические сосуды, лимфангиогенез, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, артрит, псориаз, кожа, медиаторы воспаления

Введение

Воспаление - это защитная реакция организма против патогенов или раздражителей.Он характеризуется пятью основными симптомами: рубцом (покраснение), калорией (повышенное тепло), опухолью (отек), dolor (боль) и functio laesa (нарушение функции), которые в основном опосредованы расширением и активацией кровеносных сосудов. . Воспаление обычно связано с образованием новых кровеносных (ангиогенез) и лимфатических (лимфангиогенез) сосудов из уже существующих сосудистых сетей. Интересно, что хотя активация кровеносных сосудов, как сообщалось, усугубляет тяжесть воспаления на различных моделях заболеваний (1–3), лимфатические сосуды, как правило, оказывают положительное влияние, возможно, за счет улучшения клиренса экстравазированной жидкости, что снижает образование отеков. и уровни провоспалительных медиаторов, а также количество иммунных клеток.

В этом обзоре представлен обзор исследований, изучающих роль лимфатического расширения и функции при распространенных воспалительных заболеваниях, таких как воспаление кожи, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и ревматоидный артрит (РА). Кроме того, описаны известные эффекты медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть и широко используемые модели мышей.

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой иерархически структурированный односторонний контур, состоящий из начальных капилляров, которые не имеют непрерывной базальной мембраны и покрытия гладкомышечных клеток, стекающие в более крупные, покрытые гладкомышечными клетками коллекторы и, в конечном счете, лимфатические узлы.В условиях воспаления критически важна лимфатическая система, поскольку она необходима для обеспечения гомеостаза тканевой жидкости путем дренирования большего количества экстравазированной жидкости, происходящей из все более протекающих воспалительных кровеносных сосудов. Действительно, было обнаружено, что повышенное давление интерстициальной жидкости приводит к расширению начальных лимфатических сосудов, что облегчает проникновение жидкости и воспалительных клеток в лимфатическую сосудистую сеть и тем самым удаление из воспаленной ткани (4).Кроме того, лимфатические сосуды имеют решающее значение для иммунного надзора, поскольку они служат основными транспортными путями для клеток и медиаторов воспаления в лимфатические узлы, где устанавливаются иммунные ответы.

Наиболее подробно описанная сигнальная ось, участвующая в лимфатическом расширении и развитии, состоит из рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-3) и его лигандов VEGF-C и VEGF-D. VEGFR-3 является частью семейства рецепторных тирозинкиназ и широко экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов во время эмбрионального развития, но становится сильно ограниченным лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC) во взрослом организме в физиологических условиях (5).

VEGF-C является основным лигандом VEGFR-3 и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток (6, 7). Он подвергается обширному посттрансляционному протеолитическому процессингу, который также регулирует связывающие свойства молекулы. Полностью процессированный VEGF-C связывает VEGFR-3 и, хотя и с более низким сродством, VEGFR-2 (8). Мутированная форма VEGF-C, в которой цистеин 156 заменен серином (VEGF-C156Ser), избирательно связывает VEGFR-3 (9).

Сообщалось, что

VEGF-D индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток (10).У мышей VEGF-D связывает исключительно VEGFR-3, тогда как полностью процессированный человеческий VEGF-D может также связывать VEGFR-2 (11).

Для изучения роли лимфатических сосудов в различных патологиях были созданы различные линии мышей с модифицированной осью передачи сигналов VEGFR-3. У мышей K14-VEGF-C сверхэкспрессируется VEGF-C под контролем промотора кератина-14, что приводит к повышенным уровням фактора роста в коже и расширению кожной лимфатической сосудистой сети (12). Подобная лимфатическая гиперплазия наблюдалась у мышей, трансгенных по VEGF-D (K14-VEGF-D) (13).Напротив, у мышей, сверхэкспрессирующих растворимую форму VEGFR-3 в коже (мыши K14-VEGFR-3-Ig), отсутствуют дермальные лимфатические сосуды, и у них развиваются отеки на ступнях и коже (14).

Помимо стимулирования или ингибирования расширения лимфатических сосудов, клиренс лимфатических сосудов регулируется различными сигналами. Эффективность дренажа зависит от проницаемости сосудов и насосной активности лимфатических сосудов. Медиаторы, индуцирующие повышенную проницаемость лимфатических сосудов, включают TNF-α, IL-1β, гистамин и ось VEGF-C / VEGFR-3 (15-17).Лимфатические сокращения и, следовательно, перекачивание крови негативно регулируются различными медиаторами воспаления, включая простагландины, гистамин и оксид азота (NO), в то время как VEGF-C оказывает усиливающее действие (18–21). NO регулирует функцию лимфатических сосудов, воздействуя на лимфатические гладкомышечные клетки, что приводит к расширению сосудов. Он постоянно вырабатывается эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS) в физиологических условиях. Однако при воспалении его уровни повышаются из-за более высокой экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) на иммунных клетках и воспаленном эндотелии, что связано с уменьшением частоты лимфатических сокращений (22).

Лимфатическая сосудистая сеть при воспалительных заболеваниях

Воспаление кожи

Широкий спектр кожных патологий, включая псориаз, атопический дерматит, розацеа и УФ-повреждение, характеризуется выраженным и часто длительным воспалением. Лимфатическая сосудистая сеть на воспаленной коже часто отклоняется от нормы; например, в псориатических бляшках человека лимфатические сосуды расширены и извиты (23-25). Тем не менее, нарушение регуляции лимфатической системы при заболевании человека привлекло сравнительно мало внимания.

Было создано множество моделей мышей для облегчения изучения этих заболеваний в целом и роли лимфатической сосудистой сети в частности. Распространенной моделью являются трансгенные мыши K14-VEGF-A, которые сверхэкспрессируют VEGF-A под контролем промотора кератина-14, что приводит к хронически повышенным уровням указанного фактора роста в коже и сопутствующему расширению протекающей сосудистой сети. У гомозиготных мышей спонтанно развивается хроническое воспаление кожи в возрасте 6 месяцев (26).У гемизиготных мышей контактный сенсибилизатор (например, оксазолон) может использоваться для запуска реакции контактной гиперчувствительности (CHS), приводящей к аналогичному хроническому воспалительному заболеванию кожи (24).

У мышей дикого типа воспаление кожи может быть вызвано индукцией CHS, воздействием UVB-излучения, инъекцией бактериальных антигенов, таких как LPS, или применением провоспалительных агентов, таких как тетрадеканоилфорболацетат (TPA) или имиквимод (27).

Используя эти модели, воспаление кожи было тщательно изучено на мышах, и было продемонстрировано, что лимфатическая сосудистая сеть функционально нарушена в облученной УФ-В и хронически воспаленной коже уха.Синий Эванса, введенный в воспаленную кожу, окрашивал сильно расширенные лимфатические сосуды, которые были чрезвычайно неплотными, что указывало на снижение дренажной способности (1).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалении кожи

Активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления кожи была связана со снижением тяжести заболевания (резюмировано в). У мышей K14-VEGF-A, которые были скрещены с мышами K14-VEGF-C и которые подвергались хроническому CHS кожи уха, лимфатическая сосудистая сеть была расширена и воспаление, что оценивалось по образованию отека, инфильтрату воспалительных клеток и изменению эпидермального слоя. пролиферация или дифференцировка была значительно снижена по сравнению с контрольными воспаленными мышами K14-VEGF-A.Поразительно, что расширение сосудов сопровождалось улучшением функции лимфатического клиренса. Местные инъекции VEGF-C156Ser имели аналогичные эффекты по облегчению заболевания, указывая на то, что VEGFR-3, а не VEGFR-2-опосредованная передача сигналов в основном ответственна за наблюдаемые противовоспалительные эффекты (28). В соответствии с этим наблюдением, местные инъекции VEGF-C156Ser также вызывали сильный лимфангиогенный ответ и уменьшали воспалительный отек уха и инфильтрацию CD11b-положительных иммунных клеток при воспалении кожи уха, облученном УФ-В (32).

Таблица 1

Эффекты стимуляции лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

Мыши VEGF-A 110 85 и VEGF-A K14-VEGF-D мыши
Модель животного Воспалительный стимул Метод активации лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ
K
Оксазолон Доставка трансгенного VEGF-C (скрещенного с мышами K14-VEGF-C) Уменьшение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи, улучшение дифференцировки и пролиферации эпидермиса
лимфодренажная функция
(28)
Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Уменьшение воспалительного отека
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи
Уменьшение инфильтрации воспалительных клеток
Мыши K14-VEGF-C Инъекции LPS или LTA и MDP Доставка трансгенного VEGF-C Расширение лимфатической кожи и сосудистой сети LN
Повышенная миграция воспалительных клеток в LN
Уменьшение воспалительного отека и эритемы
клиренс антигена
(29)
TPA Повышенный клиренс лимфатического индикатора (30)
UVB-облучение Уменьшение воспалительного отека и утолщение эпидермиса
лимфатическая сосудистая сеть
Улучшенная функция лимфодренажа
(31)
Оксазолон Уменьшение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Пониженные уровни IL-1
UVB облучение Доставка трансгенного VEGF-D Снижение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Улучшение лимфодренажной функции
(31)
Оксазолон 2 Снижение воспалительного утолщения лимфатических сосудов
Мыши дикого типа UVB-облучение Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Снижение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатической сосудистой сети
(32)
INFLAMMATORY Мыши дикого типа DSS Аденовирусная доставка VEGF-C Снижение тяжести колита и инфильтрация воспалительных клеток
Повышенная плотность и пролиферация лимфатических сосудов
Улучшенная лимфодренажная функция
Усиление воспаления Миграция y-клеток в LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
TNF-α трансгенные мыши Сверхэкспрессия TNF-α Аденоассоциированная вирусная доставка VEGF-C Расширение лимфатической сосудистой сети
Уменьшение синовиального объема, эрозии костей и хрящей и количества остеокластов
Улучшение подвижности суставов и функции лимфатического клиренса
(34)
Ингибирование iNOS Улучшенная функция лимфатического клиренса
Восстановленные лимфатические сокращения
(35)

Эти результаты согласуются с другим исследованием, изучающим роль макрофагов и лимфатических сосудов в кожном воспалении.Мыши K14-VEGF-C, которые были подвержены вызванному липополисахаридом (LPS) или липотейхоевой кислотой (LTA) / мурамилдипептидом (MDP) воспалению кожи, представленное расширенной дермальной и лимфатической сосудистой сетью. Кроме того, уменьшились воспалительный отек тканей и покраснение кожи. Хотя не было обнаружено различий в клиренсе FITC-декстрана, миграция воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы и дренаж флуоресцентно меченого антигена значительно ускорились у мышей K14-VEGF-C.Эти эффекты, по-видимому, зависят от макрофагов, поскольку опосредованное клодронатом истощение этих клеток снижает лимфангиогенез и замедляет разрешение воспаления (29). Об усилении лимфодренажной функции из-за лимфатической стимуляции также сообщалось в других исследованиях, например, после повторного нанесения TPA на кожу спины трансгенных мышей K14-VEGF-C, у которых был выведен специфичный для лимфатических сосудов индикатор в ближнем инфракрасном диапазоне. быстрее, чем у мышей дикого типа (30). Точно так же в исследовании острого воспаления кожи у трансгенных мышей K14-VEGF-C и, в меньшей степени, K14-VEGF-D улучшился клиренс синего Эванса из кожи уха, облученной УФ-В (31).Более того, у этих мышей также было меньше воспалительного отека и уменьшилось утолщение эпидермиса при воспалении кожи, вызванном оксазолоном и УФ-В. Снижение воспаления в целом было более выраженным у трансгенных мышей VEGF-C, чем у трансгенных животных VEGF-D, что указывает на более сильные противовоспалительные эффекты VEGF-C (31).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалении кожи

В отличие от стимуляции лимфатической сосудистой сети, в нескольких исследованиях было показано, что ингибирование лимфатических сосудов усугубляет воспаление кожи (суммировано в).Опосредованное антителами блокирование VEGFR-3 резко снижает количество лимфатических сосудов в воспаленной коже уха мышей K14-VEGF-A во время реакции CHS. В то же время набухание тканей, утолщение эпидермиса, пролиферация кератиноцитов и количество CD8- и CD11b-положительных клеток были значительно увеличены, что указывает на более тяжелый воспалительный фенотип. Интересно, что блокирование только VEGFR-2 или в комбинации с VEGFR-3 облегчает воспаление, указывая на то, что опосредованное VEGFR-2 ингибирование кровеносных сосудов полезно при воспалении кожи и перевешивает пагубные эффекты ингибирования VEGFR-3 (28).Точно так же аденовирусная сверхэкспрессия растворимого VEGFR-3 сильно снижает лимфангиогенез у мышей, подвергающихся LPS- или LTA / MDP-индуцированному воспалению кожи, что приводит к замедленному разрешению воспаления, более медленному клиренсу FITC-декстрана, а также LPS, меченного FITC, и снижению миграция воспалительных клеток из кожи в дренирующие лимфатические узлы (29). Системное, опосредованное антителами ингибирование VEGFR-3 также привело к увеличению образования отека и увеличению числа CD11b-положительных клеток в коже уха, облученной УФ-В (36).

Таблица 2

Эффекты ингибирования лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

21 ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ - K Мыши VEGF-A и инвазии воспалительных клеток 900 95 (36) α трансгенные мыши 9 0095 Уменьшение количества лимфатических сосудов и лимфодренаж
Меньшие дренирующие ЛУ
Повышенное воспаление суставов
Модель животного Воспалительный стимул Метод подавления лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
Оксазолон Блокирующие антитела к VEGFR-3 Уменьшение лимфатической сосудистой сети
Повышенный воспалительный отек и утолщение эпидермиса
(28)
Мыши дикого типа Инъекции LPS92 или LTA и MDP 900 Сверхэкспрессия аденовируса VEGFR-3 Отсроченное разрешение воспаления
Снижение лимфатического дренажа и миграция воспалительных клеток
(29)
UVB-облучение Блокирование антител к VEGFR-3 Увеличение воспалительного отека
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ЯЩИКА
Мыши дикого типа DSS Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ и лимфодренажная функция к LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10 Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ, лимфатический дренаж функция и миграция клеток в ЛУ
(33)
Увеличение тяжести колита и отек
Увеличенные лимфатические сосуды
(37)
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Сверхэкспрессия TNF-α Блокирующие антитела к VEGFR-3 (38)

Воспалительное заболевание кишечника

Термин воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) ), для которых характерно хроническое воспаление пищеварительного тракта.В то время как ЯК обычно поражает толстую кишку и проявляется поверхностными изъязвлениями слизистой и подслизистой оболочки, БК может возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта и часто вызывает трансмуральное воспаление. Как и в случае воспаления кожи, исследования долгое время были сосредоточены на изменениях в сосудистой сети крови, и VEGF-A был предложен в качестве важного медиатора ВЗК (39, 40).

У людей, страдающих ВЗК, обычно наблюдаются лимфангиогенез, обструкция лимфатических сосудов, дилатация и подслизистый отек (41–44), а аномалии лимфатической сосудистой сети уже были выявлены во время первоначальной характеристики БК (45).Помимо морфологических изменений, снижается функциональность лимфатических сосудов, связанных с ВЗК. Исследование с участием пациентов с БК использовало инъекции окрашивающего лимфатические сосуды красителя Patent Blue V в воспаленную толстую кишку и продемонстрировало морфологические аберрации и функциональные нарушения лимфатической сосудистой сети, которые могли быть коррелированы с тяжестью заболевания. Поразительно, что после хирургического вмешательства и регресса воспаления внешний вид лимфатических сосудов вернулся к нормальному, что указывает на то, что функция лимфатических сосудов может быть вовлечена в патогенез ВЗК у людей (46).В соответствии с этим, более низкая плотность лимфатических сосудов может быть связана с повышенным риском рецидива БК (47).

Множество исследований было выполнено на мышах с ВЗК, двумя наиболее часто используемыми являются мыши с нокаутом IL-10 и колит, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). У мышей с дефицитом ИЛ-10 спонтанно развивается колит в возрасте 10–12 недель, скорее всего, из-за отсутствия противовоспалительной и иммунодепрессивной активности ИЛ-10 (48, 49).

Колит, вызванный DSS, основан на введении детергента DSS в питьевую воду, который повреждает эпителий кишечника, наиболее сильно в дистальном отделе толстой кишки, и ставит под угрозу его барьерную функцию, делая нижележащую ткань доступной для бактерий и связанных веществ.Чтобы смоделировать острое воспаление, мышам обычно дают DSS в течение определенного времени (например, недели), при хроническом воспалении мыши получают несколько циклов DSS и периодическую регулярную питьевую воду (50, 51).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Подобно воспалению кожи, индукция лимфатической сосудистой сети обычно коррелирует со снижением тяжести воспаления (суммировано в).

У мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, перенесших DSS-индуцированный колит, аденовирусная доставка VEGF-C значительно увеличивала плотность лимфатических сосудов и была связана с уменьшением потери массы тела и тяжести заболевания, что оценивалось по консистенции и наличию стула. отсутствие каловой крови.Более того, гистологические анализы выявили уменьшение отека подслизистой ткани и инфильтрации воспалительных клеток, в то время как пролиферация LEC была значительно увеличена. Количественная оценка клиренса синего Эванса из воспаленной ткани дистального отдела толстой кишки показала усиление лимфодренажной функции, что также отражалось в улучшенном клиренсе флуоресцентно меченых гранул, покрытых антигеном, и увеличенной миграции воспалительных клеток из воспаленной ткани в дренирующие лимфатические узлы. Подобно наблюдениям при воспалении кожи, истощение макрофагов клодронатом в значительной степени отменяет защитные эффекты VEGF-C (33).Было высказано предположение, что VEGF-C может влиять на баланс цитокинов в воспаленной толстой кишке. Действительно, экспериментов in vitro показали, что VEGF-C индуцирует повышающую регуляцию IL-10 макрофагами, происходящими из костного мозга (33). В соответствии с этим, повышенные уровни IL-10 в сочетании со снижением IL-9, что связано с нарушением кишечного барьера, были зарегистрированы при лечении аденовирусным введением VEGF-C у мышей, перенесших DSS-индуцированный колит (52, 53).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Блокирование VEGFR-3 привело к обострению колита у мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, получавших DSS, с точки зрения гистологической оценки (суммировано в).Животные обеих моделей демонстрировали сильно сниженную плотность лимфатических сосудов и пролиферацию LEC при ингибировании VEGFR-3. В то же время лимфатический клиренс синего Эванса и бактериального антигена, а также мобилизация воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы были значительно снижены (33).

В другом независимом исследовании мышей с нокаутом IL-10 лечили блокирующими антителами к VEGFR-3. Это привело к увеличенным и извитым лимфатическим сосудам в толстой кишке, усилению отека подслизистой оболочки и более высокой инфильтрации лейкоцитов в воспаленной ткани, а также к более высокой оценке тяжести заболевания (37).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся эпизодическими обострениями (54). В своей хронической стадии РА обычно ассоциируется с лимфаденопатией и снижением лимфодренажной функции, что показано, например, путем отслеживания оттока радиоактивно меченного альбумина, введенного внутрикожно, из предплечья (55). Лимфангиогенез также часто наблюдается в суставах пациентов с РА и был воспроизведен на мышиных моделях этого заболевания (56, 57).

Обычно используемые мышиные модели ревматоидного артрита включают трансгенных мышей TNF-α и мышей K / B × N. Первые сверхэкспрессируют человеческий TNF-α и спонтанно развивают хроническое прогрессирующее воспаление суставов в возрасте ~ 4 недель (58). Мыши K / B × N моделируют аутоиммунный аспект RA и основаны на линии мышей, трансгенной по рецептору Т-клеток, специфичному для бычьей рибонуклеазы. После размножения на фоне NOD случайное распознавание антигена, производного от NOD, вызывает начало воспаления суставов через 4 недели после рождения (59).

Лимфатическая функция в основном изучалась у этих животных, и была предложена двухфазная модель [обзор в (60)]. В начальной фазе «расширения» во время воспаления суставов лимфангиогенез и увеличение подколенных лимфатических узлов с усилением или без увеличения сокращений лимфатических сосудов ограничивают воспалительную реакцию (57, 61, 62). Во время следующей фазы «коллапса» подколенные лимфатические узлы сжимаются, а сокращение лимфатических сосудов, а также лимфодренажная функция значительно снижаются.В то же время воспаление суставов усиливается (61, 63–65). Блокирование передачи сигналов TNF-α привело к усилению лимфатических сокращений и уменьшению воспаления суставов (66).

Подобные изменения характеристик лимфатических узлов также были зарегистрированы у пациентов-людей, где гипертрофия лимфатических узлов могла наблюдаться у подавляющего большинства пациентов, страдающих активным РА, в то время как у здоровых людей и пациентов в стадии ремиссии изменений лимфатических узлов не было (67).

Стимуляция лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Стимуляция лимфатической сосудистой сети была связана со снижением тяжести заболевания в моделях РА на животных (суммировано в).Аденоассоциированная вирусная (AAV) доставка VEGF-C в воспаленные голеностопные суставы 6-недельных трансгенных мышей TNF-α частично обратила вспять связанное с воспалением увеличение синовиального объема и значительно улучшила подвижность ног. Гистологический анализ показал, что у мышей, получавших VEGF-C, деструкция хрящей и костей была меньше, чем у животных, которым вводили контрольный вектор. При хроническом артрите (мыши в возрасте 5 месяцев) лимфатический дренаж индоцианинового зеленого (ICG) из подушечек лап был сильно снижен у трансгенных TNF-α по сравнению с мышами дикого типа.AAV-опосредованная доставка VEGF-C значительно улучшила выведение ICG из лап и увеличила количество лимфатических сосудов в паннусе воспаленного сустава (34).

В альтернативном подходе, основанном на наблюдении, что повышенные уровни NO при воспалении уменьшают лимфатическую перекачку, функция лимфатических сосудов изучалась с использованием ингибирования NOS. Местное применение L-N6- (1-иминоэтил) лизин-5-тетразоламида (L-NIL), умеренно селективного ингибитора iNOS (68), у трансгенных мышей TNF-α с разрушенными лимфатическими узлами восстановило лимфатические сокращения и значительно улучшило Транспорт ICG от подушечки стопы к подколенным лимфатическим узлам, в то время как метиловый эфир Nω-нитро-1-аргинина (L-NAME), неспецифический ингибитор как eNOS, так и iNOS, не был связан с положительными эффектами (35).Хотя влияние на тяжесть заболевания у этих мышей в исследовании не оценивалось, оно предоставляет доказательства того, что избирательное ингибирование iNOS может предложить альтернативный и клинически значимый подход к терапии РА.

Ингибирование лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Ингибирование лимфатической сосудистой сети привело к усилению воспаления на мышиных моделях артрита (суммировано в). Введение трансгенным мышам TNF-α, у которых развилось воспаление суставов, с антителом, блокирующим VEGFR-3, в течение 2 месяцев значительно уменьшило количество лимфатических капилляров в дренирующих подколенных лимфатических узлах и воспаленных лодыжках.Блокирование VEGFR-3 также усугубляло воспаление коленных и голеностопных суставов, поскольку увеличение синовиального объема с течением времени, а также его абсолютный размер были повышены у этих животных по сравнению с контрольными животными, получавшими IgG. Точно так же гистологический анализ срезов, окрашенных гематоксилином-эозином, выявил обострение воспаления после ингибирования VEGFR-3. Подобно эффектам, наблюдаемым при хроническом воспалении кожи, блокирование VEGFR-2 было связано со снижением воспалительной реакции, что было оценено с помощью синовиального объема и гистологической оценки.Функция лимфодренажа, оцениваемая путем отслеживания сигнала ICG в лапах и дренирования подколенных лимфатических узлов после инъекции в подушечку лапы, резко снижалась при блокировании VEGFR-3 (38).

Влияние медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть

Воспалительный лимфангиогенез в основном опосредуется VEGF-A и VEGF-C, которые продуцируются кератиноцитами и стромальными клетками, такими как фибробласты, а также иммунными клетками, в первую очередь макрофагами (69–71) . Действительно, было обнаружено, что несколько медиаторов воспаления индуцируют транскрипцию VEGF-C (72–74).

Макрофаги имеют решающее значение, как показано на модели воспаления кожи, вызванного ВЗК и ЛПС, где истощение макрофагов усугубляет воспаление (29, 33). Хотя VEGF важны для лимфангиогенеза, вызванного воспалением, существует множество дополнительных факторов. Например, было показано, что IL-17, ключевой цитокин в патогенезе псориаза, индуцирует лимфангиогенез in vitro и в микрокарманках роговицы (75), а IL-8 способствует лимфангиогенезу в экспериментах на культуре клеток и на модели животных. лимфедема (76).Точно так же ингибирование TGF-β, который опосредует противовоспалительные эффекты, поддерживало лимфангиогенез на мышиной модели перитонита и лимфедемы (77, 78). В соответствии с этим цитокины, характерные для клеток T H 2, такие как IL-4 и IL-13, которые часто связаны с разрешением воспаления, ингибируют лимфангиогенез (79). Интересно, что несколько медиаторов воспаления обладают антилимфангиогенной активностью. Интерферон-γ (IFN-γ), который продуцируется активированными Т-клетками, снижает образование лимфатических сосудов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши in vitro , а также в лимфатических узлах мыши (15, 80).Точно так же TNF-α ингибировал образование капилляров и пролиферацию LEC мыши, в то время как IL-1β не оказывал стойкого воздействия на пролиферацию, но снижал барьерную функцию LEC (15). Действительно, медиаторы воспаления не только влияют на лимфангиогенез, но и напрямую влияют на лимфатическую функцию. Простагландины, IL-1β, IL-6 и TNF-α снижают частоту лимфатической помпы (81, 82). Аналогичным образом медиаторы воспаления влияют на проницаемость лимфатических сосудов, что было продемонстрировано in vitro путем оценки влияния широкого спектра медиаторов воспаления на монослои лимфатических эндотелиальных клеток крыс, где IL-6, TNF-α и IFN-γ резко увеличивали проницаемость. , вероятно, за счет снижения экспрессии эндотелия сосудов (VE) -кадгерина (83).Немногие исследования изучали проницаемость лимфатических сосудов in vivo , но результаты тех, которые показали нарушение барьерной функции, а также выраженную неплотность, сообщили о VEGF-A как важном посреднике этих эффектов, возможно, посредством передачи сигналов через VEGFR-2 (1, 84 ).

Важно учитывать, что цитокины и факторы роста часто обладают плейотропным действием, что затрудняет различение прямых и косвенных механизмов. Например, сообщалось, что IL-17 индуцирует экспрессию VEGF-D, тем самым косвенно запуская лимфангиогенез (75).Широкий спектр сигнальных молекул, участвующих в воспалении, а также их различные и часто плейотропные эффекты на лимфатическую сосудистую сеть приводят к очень сложной сети сигналов, которая все еще не полностью изучена.

Выводы

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой решающего, хотя часто недооцененного участника воспаления. Лимфатические сосуды служат основным транспортным путем для медиаторов воспаления, жидкости, антигена и иммунных клеток, таким образом играя ключевую роль в инициации и разрешении воспаления.Действительно, было спорно, способствует ли расширение лимфатического эндотелия воспалению за счет облегчения транспорта лейкоцитов в лимфатические узлы и усиления иммунных ответов, или же лимфатические сосуды поддерживают разрешение воспаления путем отвода медиаторов воспаления и клеток из места воспаления. Однако в последние годы в ряде исследований, подробно описанных выше, сообщалось об уменьшении тяжести воспаления после активации и / или расширения лимфатической сосудистой сети (изображенной для воспаления кожи), что указывает на то, что продвижение лимфатической сосудистой сети поддерживает разрешение воспаления и может представлять собой действительный терапевтический подход.Однако следует учитывать, что передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3 сама по себе может также учитывать некоторые противовоспалительные эффекты, наблюдаемые у трансгенных мышей VEGF-C, поскольку было показано, что она снижает выработку провоспалительных цитокинов. и защитить мышей от септического шока (85).

Эффекты стимуляции или ингибирования лимфатических сосудов при воспалении кожи. Воспаленная кожа проявляется утолщением эпидермиса, отеком и инфильтрацией воспалительных лейкоцитов (например, CD8-положительных клеток или макрофагов и гранулоцитов).Стимуляция лимфатической сосудистой сети снимает воспаление, уменьшает отек, утолщение эпидермиса и воспалительную инфильтрацию, улучшая лимфодренаж, тем самым снижая количество воспалительных клеток в воспаленной коже. Угнетение лимфатической сосудистой сети усугубляет воспаление и снижает лимфатический клиренс.

Интересно, что на лимфатическую сосудистую сеть также влияют установленные стандартные методы лечения воспалительных заболеваний, например, при РА, где блокирование TNF-α приводило к усилению лимфангиогенного ответа и увеличению лимфатических сокращений в воспаленной ткани (66, 86 ).Другие методы лечения, направленные на блокировку определенных цитокинов (например, IL-17 при псориазе), также могут частично оказывать противовоспалительное действие, модулируя лимфатическую сосудистую сеть. Любопытно, что некоторые противовоспалительные средства связаны с антилимфангиогенной активностью. Глюкокортикоиды снижают лимфангиогенез при воспалении роговицы и хроническом воспалении дыхательных путей, опосредованном инфекцией M. pulmonis (87, 88). Кроме того, простагландин E2, биосинтез которого ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), блокирующими циклооксигеназу (ЦОГ), индуцирует экспрессию VEGF-C и лимфангиогенез при раке легких (73).Соответственно, ингибирование ЦОГ-2 снижает индуцированный опухолью лимфангиогенез (89). Возможное объяснение этих результатов может заключаться в том, что сильнодействующие терапевтические агенты подавляют воспаление достаточно сильно, чтобы также уменьшить сопутствующий лимфангиогенез, вызванный воспалением. Более того, хотя простагландин E2 препятствует расширению лимфатических сосудов, также сообщалось, что он подавляет лимфатическую функцию (81). Следовательно, глюкокортикоиды и НПВП могут улучшить лимфатический клиренс, несмотря на снижение лимфангиогенеза.Однако для тщательного изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Важно учитывать, что иммуномодулирующие свойства лимфатического эндотелия, которым в последнее десятилетие уделяется все больше внимания, могут хотя бы частично объяснить наблюдаемые противовоспалительные эффекты индукции лимфатических сосудов. Хорошим примером является рецептор D6, который высоко экспрессируется лимфатическими эндотелиальными клетками и поглощает воспалительные цитокины. Мыши с дефицитом D6 страдали от более серьезного кожного воспаления и колита по сравнению с животными дикого типа (90, 91), следовательно, лимфатическое расширение может повышать уровни D6 и, соответственно, снижать уровни медиаторов воспаления в воспаленной ткани, что приводит к снижению тяжесть заболевания.Однако иммуномодулирующая роль лимфатической сосудистой сети выходит за рамки этого обзора.

Хотя VEGF-C был связан с противовоспалительным действием при различных заболеваниях, как описано выше, его биологические роли очень сложны и могут зависеть от органов и болезней. Например, в условиях экспериментального ожирения трансгенно сверхэкспрессированный VEGF-C индуцировал провоспалительный хемотаксис макрофагов, увеличивал прибавку в весе и ухудшал метаболические параметры, такие как инсулинорезистентность (92).Напротив, блокада VEGF-C и VEGF-D за счет сверхэкспрессии растворимой формы VEGFR-3 снижает инфильтрацию макрофагов и улучшает чувствительность к инсулину при ожирении, вызванном диетой (93). Аналогичным образом, в исследованиях опухолей сообщалось, что VEGF-C индуцирует лимфангиогенез опухоли и стимулирует миграцию макрофагов (94), что может объяснить наблюдаемое увеличение метастазов опухоли у трансгенных мышей VEGF-C (95).

Применение VEGF-C при этих заболеваниях может быть контрпродуктивным, поэтому эти результаты подчеркивают сложность биологии VEGF-C и подчеркивают необходимость тщательной оценки возможных положительных и вредных эффектов VEGF-C при отдельных патологиях.

Принимая во внимание все доступные данные, индукция лимфангиогенеза и активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления, по-видимому, представляет собой мощный терапевтический подход. Поэтому поразительно, что эта стратегия не была изучена более тщательно, не говоря уже о клинической эксплуатации. Основным препятствием было отсутствие клинически осуществимых систем доставки лимфангиогенных факторов. В недавнем исследовании, однако, был охарактеризован целевой слитый белок F8-VEGF-C, который специфически накапливается в воспаленной ткани, и показано, что он снижает воспаление на двух моделях кожного воспаления на мышах, возможно, заполняя этот терапевтический пробел (96).

Вклад авторов

СС разработал и написал рукопись. MD разработал и отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Работа в лаборатории авторов поддержана грантом Швейцарского национального научного фонда 310030_166490 и грантом Совета перспективных исследований LYVICAM.

Ссылки

1. Kajiya K, Hirakawa S, Detmar M. Фактор роста эндотелия сосудов A опосредует индуцированное ультрафиолетом B нарушение функции лимфатических сосудов. Am J Pathol. (2006) 169: 1496–503. 10.2353 / ajpath.2006.060197 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Чидлоу Дж. Х., Лэнгстон В., Грир Дж. Дж. М., Останин Д., Абдельбаки М., Хоутон Дж. И др. . Дифференциальная ангиогенная регуляция экспериментального колита. Am J Pathol. (2006) 169: 2014–30. 10.2353 / ajpath.2006.051021 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Elshabrawy HA, Chen Z, Volin MV, Ravella S, Virupannavar S, Shahrara S. Патогенная роль ангиогенеза при ревматоидном артрите. Ангиогенез (2015) 18: 433–48. 10.1007 / s10456-015-9477-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Скобе М., Детмар М. Структура, функция и молекулярный контроль лимфатической системы кожи. J Investigate Dermatol Symp Proc. (2000) 5: 14–9. 10.1046 / j.1087-0024.2000.00001.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кайпайнен А., Корхонен Дж., Мустонен Т., ван Хинсберг В.В., Фанг Г.Х., Дюмон Д. и др.. Экспрессия гена fms-подобной тирозинкиназы 4 ограничивается лимфатическим эндотелием во время развития. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 3566–70. 10.1073 / pnas.92.8.3566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Жуков В., Паюсола К., Кайпайнен А., Чилов Д., Лахтинен И., Кукк Е. и др. Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для рецепторных тирозинкиназ Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2). EMBO J. (1996) 15: 1751 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Макинен Т., Вейккола Т., Мустйоки С., Карпанен Т., Катимел Б., Ницца ЕС и др. . Изолированные лимфатические эндотелиальные клетки передают сигналы роста, выживания и миграции через рецептор VEGF-C / D VEGFR-3. EMBO J. (2001) 20: 4762–73. 10.1093 / emboj / 20.17.4762 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Жуков В., Сорса Т., Кумар В., Елч М., Клаессон-Уэлш Л., Цао Ю. и др. . Протеолитический процессинг регулирует рецепторную специфичность и активность VEGF-C.Эмбо Дж. (1997) 16: 3898–911. 10.1093 / emboj / 16.13.3898 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Жуков В., Кумар В., Сорса Т., Ариги Э., Вейх Х., Саксела О. и др. . Рекомбинантный мутантный фактор роста эндотелия сосудов-С, который потерял активность связывания, активации и проницаемости сосудов с рецептором-2 фактора роста эндотелия сосудов. J Biol Chem. (1998) 273: 6599–602. 10.1074 / jbc.273.12.6599 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ахен М.Г., Елч М., Кукк Э., Макинен Т., Витали А., Уилкс А.Ф. и др.. Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) является лигандом тирозинкиназ рецептора 2 VEGF (Flk1) и рецептора 3 VEGF (Flt4). Proc Natl Acad Sci USA. (1998) 95: 548–53. 10.1073 / pnas.95.2.548 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Болдуин, ME, Catimel B, Nice EC, Roufail S, Hall NE, Stenvers KL, et al. . Специфичность связывания рецептора фактором роста эндотелия сосудов d у мышей и людей различна. J Biol Chem. (2001) 276: 19166–71. 10.1074 / jbc.M100097200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, et al. . Гиперплазия лимфатических сосудов у трансгенных мышей VEGF-C. Наука (1997) 276: 1423–5. 10.1126 / science.276.5317.1423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Вейккола Т., Юссила Л., Макинен Т., Карпанен Т., Елч М., Петрова Т.В. и др. . Передачи сигналов через рецептор-3 фактора роста эндотелия сосудов достаточно для лимфангиогенеза у трансгенных мышей. Эмбо Дж. (2001) 20: 1223–31. 10.1093 / emboj / 20.6.1223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Макинен Т., Юссила Л., Вейккола Т., Карпанен Т., Кеттунен М.И., Пулкканен К.Дж. и др. . Ингибирование лимфангиогенеза, что приводит к лимфедему у трансгенных мышей, экспрессирующих растворимый рецептор VEGF-3. Nat Med. (2001) 7: 199–205. 10.1038 / 84651 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чайтанья Г.В., Франкс С.Е., Кромер В., Уэллс С.Р., Бьенковска М., Дженнингс М.Х. и др. . Дифференциальные ответы цитокинов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши на цитокины in vitro. Lymphat Res Biol. (2010) 8: 155–64. 10,1089 / фунт.2010.0004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Бреслин JW, Юань SY, Wu MH. VEGF-C изменяет барьерную функцию культивируемых лимфатических эндотелиальных клеток посредством VEGFR-3-зависимого механизма. Lymphat Res Biol. (2007) 5: 105–13. 10.1089 / lrb.2007.1004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бреслин JW. ROCK и цАМФ способствуют целостности барьера лимфатических эндотелиальных клеток и модулируют дисфункцию барьера, вызванную гистамином и тромбином. Lymphat Res Biol. (2011) 9: 3–11. 10.1089 / lrb.2010.0016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Курц К. Х., Мур А. Н., Суза-Смит Ф. М., Бреслин Дж. У. Участие рецепторов h2 и h3 и растворимой гуанилатциклазы в индуцированном гистамином расслаблении собирающих лимфатических сосудов брыжейки крысы. Микроциркуляция (2014) 21: 593–605. 10.1111 / micc.12138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Низамутдинова И.Т., Маэдзима Д., Нагаи Т., Бриденбо Э., Тангасвами С., Чаттерджи В. и др. . Участие гистамина в эндотелий-зависимом расслаблении мезентериальных лимфатических сосудов.Микроциркуляция (2014) 21: 640–8. 10.1111 / micc.12143 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гашева О.Ю., Завежа Д.С., Гашев А.А. NO-зависимая лимфатическая релаксация, инициированная сокращением: механизм саморегуляции в грудном протоке крысы. J Physiol. (2006) 575: 821–32. 10.1113 / jphysiol.2006.115212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бреслин Дж. В., Годро Н., Уотсон К. Д., Рейносо Р., Юань С. Ю., Ву М. Х. Фактор роста эндотелия сосудов С стимулирует лимфатический насос с помощью механизма, зависимого от рецептора 3 VEGF.Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2007) 293: H709 – H718. 10.1152 / ajpheart.00102.2007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Liao S, Cheng G, Conner DA, Huang Y, Kucherlapati RS, Munn LL, et al. . Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108: 18784–9. 10.1073 / pnas.1116152108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Браверман И.М. Электронно-микроскопические исследования микроциркуляции при псориазе. J Invest Dermatol. (1972) 59: 91–8.10.1111 / 1523-1747.ep12625852 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Kunstfeld R. Индукция кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа у трансгенных мышей VEGF-A приводит к хроническому воспалению кожи, связанному со стойкой лимфатической гиперплазией. Кровь (2004) 104: 1048–57. 10.1182 / blood-2003-08-2964 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Хенно А., Блахер С., Ламберт С., Колидж А., Зайдель Л., Ноэль А. и др. . Измененная экспрессия маркеров ангиогенеза и лимфангиогенеза в не пораженной коже псориаза бляшечного типа.Br J Dermatol. (2009) 160: 581–90. 10.1111 / j.1365-2133.2008.08889.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ся И-П, Ли Б., Хилтон Д., Детмар М., Янкопулос Г. Д., Радж Дж. С.. Трансгенная доставка VEGF к коже мыши приводит к воспалительному состоянию, напоминающему псориаз человека. Кровь (2003) 102: 161–8. 10.1182 / blood-2002-12-3793 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. ван дер Фитс Л., Моуриц С., Воерман Дж.С.А., Кант М., Бун Л., Ламан Дж. Д. и др. . Имиквимод-индуцированное псориазоподобное воспаление кожи у мышей опосредуется осью IL-23 / IL-17.J Immunol. (2009) 182: 5836–45. 10.4049 / jimmunol.0802999 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huggenberger R, Ullmann S, Proulx ST, Pytowski B, Alitalo K, Detmar M. Стимуляция лимфангиогенеза с помощью VEGFR-3 подавляет хроническое воспаление кожи. J Exp Med. (2010) 207: 2255–69. 10.1084 / jem.20100559 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Kataru RP, Jung K, Jang C, Yang H, Schwendener RA, Baik JE, et al. . Критическая роль макрофагов CD11b + и VEGF в воспалительном лимфангиогенезе, клиренсе антигена и разрешении воспаления.Кровь (2009) 113: 5650–9. 10.1182 / blood-2008-09-176776 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кристиансен А.Дж., Дитрих Л.С., Осс И., Бахманн С.Б., Бианки Р., Пру С.Т. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки ослабляют воспаление за счет подавления созревания дендритных клеток. Oncotarget (2016) 7: 39421–35. 10.18632 / oncotarget.9820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хуггенбергер Р., Сиддики С.С., Брандер Д., Ульманн С., Циммерманн К., Анциферова М. и др. . Важная роль активации лимфатических сосудов в ограничении острого воспаления.Кровь (2011) 117: 4667–78. 10.1182 / blood-2010-10-316356 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Kajiya K, Sawane M, Huggenberger R, Detmar M. Активация пути VEGFR-3 с помощью VEGF-C ослабляет вызванное UVB образование отека и воспаление кожи, способствуя лимфангиогенезу. J Invest Dermatol. (2009) 129: 1292–8. 10.1038 / jid.2008.351 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. D'Alessio S, Correale C, Tacconi C, Gandelli A, Pietrogrande G, Vetrano S и др. . VEGF-C-зависимая стимуляция лимфатической функции облегчает экспериментальное воспалительное заболевание кишечника.J Clin Invest. (2014) 124: 3863–78. 10.1172 / JCI72189 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чжоу Кью, Го Р., Вуд Р., Бойс Б.Ф., Лян Кью, Ван И-Дж и др. . Фактор роста эндотелия сосудов С ослабляет повреждение суставов при хроническом воспалительном артрите за счет ускорения местного лимфодренажа у мышей. Ревматоидный артрит. (2011) 63: 2318–28. 10.1002 / art.30421 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Лян Цзюй, Цзюй Й, Чен И, Ван В., Ли Дж., Чжан Л. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки, эфферентные к воспаленным суставам, производят iNOS и ингибируют сокращение и дренаж лимфатических сосудов при TNF-индуцированном артрите у мышей.Arthritis Res Ther. (2016) 18:62. 10.1186 / s13075-016-0963-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Каджиа К., Детмар М. Важная роль лимфатических сосудов в контроле образования отека и воспаления, вызванного УФ-В излучением. J Invest Dermatol. (2006) 126: 919–21. 10.1038 / sj.jid.5700126 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Jurisic G, Sundberg JP, Detmar M. Блокада рецептора VEGF-3 усугубляет воспалительное заболевание кишечника и увеличение лимфатических сосудов. Воспаление кишечника. (2013) 19: 1983–9.10.1097 / MIB.0b013e31829292f7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Guo R, Zhou Q, Proulx ST, Wood R, Ji R-C, Ritchlin CT и др. . Ингибирование лимфангиогенеза и лимфодренажа посредством блокады рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов увеличивает тяжесть воспаления на мышиной модели хронического воспалительного артрита. Ревматоидный артрит. (2009) 60: 2666–76. 10.1002 / art.24764 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Скальдаферри Ф, Ветрано С, Санс М, Арена V, Straface G, Стиглиано Э и др.. VEGF-A связывает ангиогенез и воспаление в патогенезе воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерология (2009) 136: 585–95.e585. 10.1053 / j.gastro.2008.09.064 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Чидлоу Дж. Х., Глау Дж. Д., Паттилло С. Б., Пардью С., Чжан С., Кевил К. Г.. VEGF 164 изоформа-специфическая регуляция Т-клеточного экспериментального колита у мышей. Воспаление кишечника. (2011) 17: 1501–12. 10.1002 / ibd.21525 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гелефф С., Шоппманн С.Ф., Оберхубер Г.Увеличение кишечных лимфатических сосудов, экспрессирующих подпланин, при воспалительном заболевании кишечника. Арка Вирхова. (2003) 442: 231–7. 10.1007 / s00428-002-0744-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Pedica F, Ligorio C, Tonelli P, Bartolini S, Baccarini P. Лимфангиогенез при болезни Крона: иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител D2-40. Арка Вирхова. (2008) 452: 57–63. 10.1007 / s00428-007-0540-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хитли Р. В., Болтон П. М., Хьюз Л. Е., Оуэн Е. В.. Обструкция брыжеечных лимфатических сосудов при болезни Крона.Пищеварение (1980) 20: 307–13. 10.1159 / 000198452 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Ван Круининген HJ, Hayes AW, Colombel JF. Гранулемы блокируют лимфатические сосуды во всех слоях кишечника при болезни Крона. Апмис (2014) 122: 1125–9. 10.1111 / apm.12268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Регионарный илеит: патологическое и клиническое состояние. JAMA (1932) 99: 1323–9. 10.1001 / jama.1932.02740680019005 [CrossRef] [Google Scholar] 46. Тонелли Ф., Джудичи Ф., Лисция Г.Связан ли лимфатический статус с регрессом воспаления при болезни Крона? World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 228–33. 10.4240 / wjgs.v4.i10.228 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Рахье Дж.Ф., Дубукуа Л., полковник Дж.Ф., Журе-Мурин А., Делос М., Ферранте М. и др. . Снижение плотности лимфатических сосудов связано с послеоперационным эндоскопическим рецидивом болезни Крона. Воспаление кишечника. (2013) 19: 2084–90. 10.1097 / MIB.0b013e3182971cec [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит. Cell (1993) 75: 263–74. [PubMed] [Google Scholar] 49. Спенсер Д.М., Велдман Г.М., Банерджи С., Уиллис Дж., Левин А.Д. Определенные воспалительные механизмы опосредуют ранний колит по сравнению с поздним у мышей. Гастроэнтерология (2002) 122: 94–105. 10.1053 / gast.2002.30308 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Окаясу И., Хатакеяма С., Ямада М., Окуса Т., Инагаки Ю., Накая Р. Новый метод индукции надежного экспериментального острого и хронического язвенного колита у мышей.Гастроэнтерология (1990) 98: 694–702. 10.1016 / 0016-5085 (90) -H [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay-Kumar M. Колит у мышей, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). Curr Protoc Immunol. (2014) 104: Unit15.25.-15.25.14. 10.1002 / 0471142735.im1525s104 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Файрестейн Г.С. Развивающиеся концепции ревматоидного артрита. Nature (2003) 423: 356–61. 10.1038 / nature01661 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Xu H, Edwards J, Banerji S, Prevo R, Jackson DG, Athanasou NA.Распределение лимфатических сосудов в нормальных и артритных синовиальных тканях человека. Ann Rheum Dis. (2003) 62: 1227–9. 10.1136 / ard.2003.005876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Zhang Q, Lu Y, Proulx ST, Guo R, Yao Z, Schwarz EM, et al. . Повышенный лимфангиогенез в суставах мышей с воспалительным артритом. Arthritis Res Ther. (2007) 9: R118. 10.1186 / ar2326 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д. и др.. Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита. Эмбо Дж. (1991) 10: 4025–31. 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Кускофф В., Корганов А.С., Дюшатель В., Деготт С., Бенуа С., Матис Д. Органоспецифическое заболевание, спровоцированное системным аутоиммунитетом. Cell (1996) 87: 811–22. 10.1016 / S0092-8674 (00) 81989-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO и др.. Нацеливание на лимфатическую функцию как новое терапевтическое вмешательство при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 94–106. 10.1038 / nrrheum.2017.205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Proulx ST, Kwok E, You Z, Beck CA, Shealy DJ, Ritchlin CT и др. . МРТ и количественная оценка функции дренирующих лимфатических узлов при воспалительном артрите. Ann NY Acad Sci USA. (2007) 1117: 106–23. 10.1196 / annals.1402.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Чжоу Кью, Вуд Р., Шварц Э.М., Ван И-Дж, Син Л.Визуализация лимфатической системы в ближнем инфракрасном диапазоне демонстрирует динамику лимфотока и лимфангиогенеза во время острой и хронической фаз артрита у мышей. Ревматоидный артрит. (2010) 62: 1881–9. 10.1002 / art.27464 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Proulx ST, Kwok E, You Z, Papuga MO, Beck CA, Shealy DJ и др. . Продольная оценка объемов синовиальной оболочки, лимфатических узлов и костей при воспалительном артрите у мышей с помощью магнитно-резонансной томографии in vivo и микрофокальной компьютерной томографии.Ревматоидный артрит. (2007b) 56: 4024–37. 10.1002 / art.23128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Bouta EM, Ju Y, Rahimi H, de Mesy-Bentley KL, Wood RW, Xing L и др. . Фенотипирование расширяющихся подколенных лимфатических узлов при воспалительном артрите мышей с помощью ультразвукового допплера. PLoS ONE (2013) 8: e73766. 10.1371 / journal.pone.0073766 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Бута Э.М., Вуд РВ, Браун Э.Б., Рахими Х., Ритчлин СТ, Шварц Э.М. In vivo количественная оценка вязкости и давления лимфы в лимфатических сосудах и дренирующих лимфатических узлах артритных суставов у мышей.J Physiol. (2014) 592: 1213–23. 10.1113 / jphysiol.2013.266700 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Бута Э.М., Кузин И., де Меси Бентли К., Вуд Р.В., Рахими Х., Джи Р.К. и др. . Краткий отчет: лечение мышей, трансгенных по фактору некроза опухоли, с помощью фактора некроза опухоли восстанавливает лимфатические сокращения, восстанавливает лимфатические сосуды и может увеличить выход моноцитов / макрофагов. Arthr Rheumatol. (2017) 69: 1187–93. 10.1002 / art.40047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.Манзо А., Капорали Р., Витоло Б., Алесси С., Бенальо Ф, Тодоэрти М. и др. . Субклиническое ремоделирование структуры дренирующих лимфатических узлов при раннем и установленном ревматоидном артрите, оцениваемое с помощью ультразвуковой допплерографии. Ревматология (2011) 50: 1395–400. 10.1093 / ревматология / ker076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Витечек Дж., Лойек А., Валаччи Г., Кубала Л. Ингибиторы синтазы оксида азота на основе аргинина: терапевтический потенциал и проблемы. Медиаторы Inflamm. (2012) 2012: 318087–22. 10.1155 / 2012/318087 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Детмар М., Браун Л.Ф., Клаффи К.П., Йео К.Т., Кочер О., Джекман Р.В. и др. . Сверхэкспрессия фактора проницаемости сосудов / фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов при псориазе. J Exp Med. (1994) 180: 1141–6. 10.1084 / jem.180.3.1141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Ким К.Е., Кох И-Дж, Чон Би-Х, Чан Си, Хан Дж., Катару Р.П. и др. . Роль макрофагов CD11b + во внутрибрюшинном липополисахарид-индуцированном аберрантном лимфангиогенезе и лимфатической функции в диафрагме. Am J Pathol.(2009) 175: 1733–45. 10.2353 / ajpath.2009.0
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C и др. . VEGF-A стимулирует лимфангиогенез и гемангиогенез при воспалительной неоваскуляризации посредством рекрутирования макрофагов. Дж. Клин Инвест (2004) 113: 1040–50. 10.1172 / JCI20465 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Ristimäki A, Narko K, Enholm B, Joukov V, Alitalo K. Провоспалительные цитокины регулируют экспрессию лимфатического эндотелиального митогена, фактора роста эндотелия сосудов-C.J Biol Chem. (1998) 273: 8413–8. [PubMed] [Google Scholar] 73. Су Дж-Л, Ши Дж-Й, Йен М-Л, Дженг Й-М, Чанг Си Си, Ши Си и др. . Циклооксигеназа-2 индуцирует EP1- и HER-2 / Neu-зависимую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов С: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких. Cancer Res. (2004) 64: 554–64. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Чаухан С.К., Джин И, Гоял С., Ли Х.С., Фукслугер Т.А., Ли Х.К. и др. . Новая пролимфангиогенная функция Th27 / IL-17.Кровь (2011) 118: 4630–4. 10.1182 / blood-2011-01-332049 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Чой И., Ли Ю.С., Чунг Х.К., Чой Д., Экоффир Т., Ли Х.Н. и др. . Интерлейкин-8 уменьшает образование послеоперационной лимфедемы, способствуя регенерации лимфатических сосудов. Ангиогенез (2013) 16: 29–44. 10.1007 / s10456-012-9297-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Ока М., Ивата С., Сузуки Х.И., Киёно К., Моришита Ю., Ватабе Т. и др. . Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез.Кровь (2008) 111: 4571–9. 10.1182 / blood-2007-10-120337 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и др. . Блокада трансформирующего фактора роста-бета1 ускоряет регенерацию лимфы во время заживления ран. Am J Pathol. (2010) 177: 3202–14. 10.2353 / ajpath.2010.100594 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Советский И.Л., Ганта С., Гарденир Дж. К., Торриси Дж. С., Гарсия Норс Г.Д., Хеспе Г.Е. и др. . Цитокины Th3 подавляют лимфангиогенез.PLoS ONE (2015) 10: e0126908. 10.1371 / journal.pone.0126908 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Катару Р.П., Ким Х., Чан Ч., Чой Д.К., Ко Б.И., Ким М. и др. . Т-лимфоциты отрицательно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет (2011) 34: 96–107. 10.1016 / j.immuni.2010.12.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Rehal S, Blanckaert P, Roizes S, von der Weid PY. (2009). Характеристика биосинтеза и механизмов действия простагландина E2 и простациклина в мезентериальных лимфатических сосудах морской свинки.Br. J. Pharmacol. 158, 1961–1970. 10.1111 / j.1476-5381.2009.00493.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Олдрич МБ, Севик-Мурака EM. Цитокины являются системными эффекторами лимфатической функции при остром воспалении. Цитокин (2013) 64: 362–9. 10.1016 / j.cyto.2013.05.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Cromer WE, Zawieja SD, Tharakan B, Childs EW, Newell MK, Zawieja DC. Влияние воспалительных цитокинов на функцию лимфатического эндотелиального барьера. Ангиогенез (2014) 17: 395-406.10.1007 / s10456-013-9393-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Надь Дж. А., Василе Э., Фенг Д., Сундберг С., Браун Л. Ф., Детмар М. Дж. И др. . Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов индуцирует лимфангиогенез, а также ангиогенез. J Exp Med. (2002) 196: 1497–506. 10.1084 / jem.20021244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Чжан И, Лу И, Ма Л, Цао Х, Сяо Дж, Чен Дж и др. . Активация рецептора-3 фактора роста эндотелия сосудов в макрофагах сдерживает передачу сигналов TLR4-NF-κB и защищает от эндотоксинового шока.Иммунитет (2014) 40: 501–14. 10.1016 / j.immuni.2014.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Polzer K, Baeten D, Soleiman A, Distler J, Gerlag DM, Tak PP, et al. . Блокада фактора некроза опухоли увеличивает лимфангиогенез в суставах мыши и человека. Ann Rheum Dis. (2008) 67: 1610–6. 10.1136 / ard.2007.083394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Хос Д., Сабан Д.Р., Бок Ф., Регенфус Б., Ондерка Дж., Масли С. и др. . Подавление воспалительного лимфангиогенеза роговицы путем применения местных кортикостероидов.Arch Ophthalmol. (2011) 129: 445–52. 10.1001 / archophthalmol.2011.42 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Yao L-C, Baluk P, Feng J, McDonald DM. Стероидно-резистентное ремоделирование лимфатических путей в дыхательных путях мышей с хроническим воспалением. Am J Pathol. (2010) 176: 1525–41. 10.2353 / ajpath.2010.0 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Ивата С., Кано М.Р., Комуро А., Ока М., Кийоно К., Йоханссон Э. и др. . Ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет метастазирование в лимфатические узлы за счет уменьшения лимфангиогенеза.Cancer Res. (2007) 67: 10181–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Джеймисон Т., Кук Д.Н., Ниббс Р.Дж.Б., Рот А., Никсон С., Маклин П. и др. . Хемокиновый рецептор D6 ограничивает воспалительную реакцию in vivo . Nat Immunol. (2005) 6: 403–11. 10.1038 / ni1182 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ветрано С., Боррони Э.М., Сарухан А., Савино Б., Бонекки Р., Корреале С. и др. . Лимфатическая система контролирует воспаление кишечника и связанный с воспалением рак толстой кишки с помощью хемокинового рецептора-ловушки D6.Gut (2010) 59: 197–206. 10.1136 / gut.2009.183772 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Караман С., Холлмен М., Юн С.Ю., Алкан Х.Ф., Алитало К., Вольфрум С. и др. . Трансгенная сверхэкспрессия VEGF-C вызывает увеличение веса и инсулинорезистентность у мышей. Научный доклад (2016) 6: 31566. 10.1038 / srep31566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Караман С., Холлмен М., Робчук М.Р., Алитало А., Нурми Н., Морф Б. и др. . Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров.Mol Metab. (2015) 4: 93–105. 10.1016 / j.molmet.2014.11.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Скобе М., Хамберг Л.М., Хавигорст Т., Ширнер М., Вольф Г.Л., Алитало К. и др. . Одновременная индукция лимфангиогенеза, ангиогенеза и рекрутирования макрофагов фактором роста эндотелия С сосудов при меланоме. Am J Pathol. (2001) 159: 893–903. 10.1016 / S0002-9440 (10) 61765-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Хиракава С., Браун Л.Ф., Кодама С., Паавонен К., Алитало К., Детмар М.VEGF-C-индуцированный лимфангиогенез в сторожевых лимфатических узлах способствует метастазированию опухоли в отдаленные участки. Кровь (2007) 109: 1010–7. 10.1182 / blood-2006-05-021758 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Швагер С., Реннер С., Хеммерле Т., Караман С., Пру С.Т., Фетц Р. и др. . Опосредованная антителами доставка VEGF-C значительно снижает хроническое воспаление кожи. JCI Insight (2018) 3: 1983. 10.1172 / jci.insight.124850 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Воспаление и лимфатическая функция

Front Immunol.2019; 10: 308.

Институт фармацевтических наук, Швейцарский федеральный технологический институт, ETH Zurich, Цюрих, Швейцария

Отредактировал: Бет Энн Тамбурини, Университет Колорадо, Денвер, США

Рецензент: София Ран, Университет Южного Иллинойса Школа медицины, США; Гирдхари Лал, Национальный центр клеточных исследований (NCCS), Индия

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Иммунологическая толерантность и регулирование» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила в редакцию 1 ноября 2018 г .; Принята в печать 6 февраля 2019 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой. Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Лимфатическая сосудистая сеть играет решающую роль в регуляции воспалительной реакции, влияя на дренаж экстравазированной жидкости, медиаторов воспаления и лейкоцитов. Лимфатические сосуды значительно увеличиваются в воспаленной ткани и проявляют повышенную протекаемость, что указывает на снижение функциональности. Вмешательство в лимфатическое расширение путем блокирования сигнальной оси сосудистого эндотелиального фактора роста С (VEGF-C) / рецептора 3 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-3) обостряет воспаление в различных моделях заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит и воспаление кожи.Напротив, стимуляция лимфатической сосудистой сети, например, посредством трансгенной или вирусной сверхэкспрессии, а также местных инъекций VEGF-C, как было показано, снижает тяжесть воспаления на моделях ревматоидного артрита, воспаления кожи и ВЗК. Поразительно, что индуцированное расширение лимфатической сосудистой сети улучшает лимфатическую функцию, что оценивается по оттоку красителей, флуоресцентных индикаторов или воспалительных клеток и меченых антигенов. На дренажные характеристики лимфатических сосудов влияют проницаемость сосудов и насосная активность, на которые влияют передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3, а также несколько медиаторов воспаления, включая TNF-α, IL-1β и оксид азота.Принимая во внимание положительные эффекты активации лимфатических сосудов при воспалении, введение пролимфангиогенных факторов, таких как VEGF-C, предпочтительно целенаправленно, специфично для участка воспаления, представляет собой многообещающий терапевтический подход в лечении воспалительных патологий.

Ключевые слова: лимфатические сосуды, лимфангиогенез, воспаление, воспалительное заболевание кишечника, артрит, псориаз, кожа, медиаторы воспаления

Введение

Воспаление - это защитная реакция организма против патогенов или раздражителей.Он характеризуется пятью основными симптомами: рубцом (покраснение), калорией (повышенное тепло), опухолью (отек), dolor (боль) и functio laesa (нарушение функции), которые в основном опосредованы расширением и активацией кровеносных сосудов. . Воспаление обычно связано с образованием новых кровеносных (ангиогенез) и лимфатических (лимфангиогенез) сосудов из уже существующих сосудистых сетей. Интересно, что хотя активация кровеносных сосудов, как сообщалось, усугубляет тяжесть воспаления на различных моделях заболеваний (1–3), лимфатические сосуды, как правило, оказывают положительное влияние, возможно, за счет улучшения клиренса экстравазированной жидкости, что снижает образование отеков. и уровни провоспалительных медиаторов, а также количество иммунных клеток.

В этом обзоре представлен обзор исследований, изучающих роль лимфатического расширения и функции при распространенных воспалительных заболеваниях, таких как воспаление кожи, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и ревматоидный артрит (РА). Кроме того, описаны известные эффекты медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть и широко используемые модели мышей.

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой иерархически структурированный односторонний контур, состоящий из начальных капилляров, которые не имеют непрерывной базальной мембраны и покрытия гладкомышечных клеток, стекающие в более крупные, покрытые гладкомышечными клетками коллекторы и, в конечном счете, лимфатические узлы.В условиях воспаления критически важна лимфатическая система, поскольку она необходима для обеспечения гомеостаза тканевой жидкости путем дренирования большего количества экстравазированной жидкости, происходящей из все более протекающих воспалительных кровеносных сосудов. Действительно, было обнаружено, что повышенное давление интерстициальной жидкости приводит к расширению начальных лимфатических сосудов, что облегчает проникновение жидкости и воспалительных клеток в лимфатическую сосудистую сеть и тем самым удаление из воспаленной ткани (4).Кроме того, лимфатические сосуды имеют решающее значение для иммунного надзора, поскольку они служат основными транспортными путями для клеток и медиаторов воспаления в лимфатические узлы, где устанавливаются иммунные ответы.

Наиболее подробно описанная сигнальная ось, участвующая в лимфатическом расширении и развитии, состоит из рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-3) и его лигандов VEGF-C и VEGF-D. VEGFR-3 является частью семейства рецепторных тирозинкиназ и широко экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов во время эмбрионального развития, но становится сильно ограниченным лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC) во взрослом организме в физиологических условиях (5).

VEGF-C является основным лигандом VEGFR-3 и индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток (6, 7). Он подвергается обширному посттрансляционному протеолитическому процессингу, который также регулирует связывающие свойства молекулы. Полностью процессированный VEGF-C связывает VEGFR-3 и, хотя и с более низким сродством, VEGFR-2 (8). Мутированная форма VEGF-C, в которой цистеин 156 заменен серином (VEGF-C156Ser), избирательно связывает VEGFR-3 (9).

Сообщалось, что

VEGF-D индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток (10).У мышей VEGF-D связывает исключительно VEGFR-3, тогда как полностью процессированный человеческий VEGF-D может также связывать VEGFR-2 (11).

Для изучения роли лимфатических сосудов в различных патологиях были созданы различные линии мышей с модифицированной осью передачи сигналов VEGFR-3. У мышей K14-VEGF-C сверхэкспрессируется VEGF-C под контролем промотора кератина-14, что приводит к повышенным уровням фактора роста в коже и расширению кожной лимфатической сосудистой сети (12). Подобная лимфатическая гиперплазия наблюдалась у мышей, трансгенных по VEGF-D (K14-VEGF-D) (13).Напротив, у мышей, сверхэкспрессирующих растворимую форму VEGFR-3 в коже (мыши K14-VEGFR-3-Ig), отсутствуют дермальные лимфатические сосуды, и у них развиваются отеки на ступнях и коже (14).

Помимо стимулирования или ингибирования расширения лимфатических сосудов, клиренс лимфатических сосудов регулируется различными сигналами. Эффективность дренажа зависит от проницаемости сосудов и насосной активности лимфатических сосудов. Медиаторы, индуцирующие повышенную проницаемость лимфатических сосудов, включают TNF-α, IL-1β, гистамин и ось VEGF-C / VEGFR-3 (15-17).Лимфатические сокращения и, следовательно, перекачивание крови негативно регулируются различными медиаторами воспаления, включая простагландины, гистамин и оксид азота (NO), в то время как VEGF-C оказывает усиливающее действие (18–21). NO регулирует функцию лимфатических сосудов, воздействуя на лимфатические гладкомышечные клетки, что приводит к расширению сосудов. Он постоянно вырабатывается эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS) в физиологических условиях. Однако при воспалении его уровни повышаются из-за более высокой экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) на иммунных клетках и воспаленном эндотелии, что связано с уменьшением частоты лимфатических сокращений (22).

Лимфатическая сосудистая сеть при воспалительных заболеваниях

Воспаление кожи

Широкий спектр кожных патологий, включая псориаз, атопический дерматит, розацеа и УФ-повреждение, характеризуется выраженным и часто длительным воспалением. Лимфатическая сосудистая сеть на воспаленной коже часто отклоняется от нормы; например, в псориатических бляшках человека лимфатические сосуды расширены и извиты (23-25). Тем не менее, нарушение регуляции лимфатической системы при заболевании человека привлекло сравнительно мало внимания.

Было создано множество моделей мышей для облегчения изучения этих заболеваний в целом и роли лимфатической сосудистой сети в частности. Распространенной моделью являются трансгенные мыши K14-VEGF-A, которые сверхэкспрессируют VEGF-A под контролем промотора кератина-14, что приводит к хронически повышенным уровням указанного фактора роста в коже и сопутствующему расширению протекающей сосудистой сети. У гомозиготных мышей спонтанно развивается хроническое воспаление кожи в возрасте 6 месяцев (26).У гемизиготных мышей контактный сенсибилизатор (например, оксазолон) может использоваться для запуска реакции контактной гиперчувствительности (CHS), приводящей к аналогичному хроническому воспалительному заболеванию кожи (24).

У мышей дикого типа воспаление кожи может быть вызвано индукцией CHS, воздействием UVB-излучения, инъекцией бактериальных антигенов, таких как LPS, или применением провоспалительных агентов, таких как тетрадеканоилфорболацетат (TPA) или имиквимод (27).

Используя эти модели, воспаление кожи было тщательно изучено на мышах, и было продемонстрировано, что лимфатическая сосудистая сеть функционально нарушена в облученной УФ-В и хронически воспаленной коже уха.Синий Эванса, введенный в воспаленную кожу, окрашивал сильно расширенные лимфатические сосуды, которые были чрезвычайно неплотными, что указывало на снижение дренажной способности (1).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалении кожи

Активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления кожи была связана со снижением тяжести заболевания (резюмировано в). У мышей K14-VEGF-A, которые были скрещены с мышами K14-VEGF-C и которые подвергались хроническому CHS кожи уха, лимфатическая сосудистая сеть была расширена и воспаление, что оценивалось по образованию отека, инфильтрату воспалительных клеток и изменению эпидермального слоя. пролиферация или дифференцировка была значительно снижена по сравнению с контрольными воспаленными мышами K14-VEGF-A.Поразительно, что расширение сосудов сопровождалось улучшением функции лимфатического клиренса. Местные инъекции VEGF-C156Ser имели аналогичные эффекты по облегчению заболевания, указывая на то, что VEGFR-3, а не VEGFR-2-опосредованная передача сигналов в основном ответственна за наблюдаемые противовоспалительные эффекты (28). В соответствии с этим наблюдением, местные инъекции VEGF-C156Ser также вызывали сильный лимфангиогенный ответ и уменьшали воспалительный отек уха и инфильтрацию CD11b-положительных иммунных клеток при воспалении кожи уха, облученном УФ-В (32).

Таблица 1

Эффекты стимуляции лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

Мыши VEGF-A 110 85 и VEGF-A K14-VEGF-D мыши
Модель животного Воспалительный стимул Метод активации лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ
K
Оксазолон Доставка трансгенного VEGF-C (скрещенного с мышами K14-VEGF-C) Уменьшение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи, улучшение дифференцировки и пролиферации эпидермиса
лимфодренажная функция
(28)
Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Уменьшение воспалительного отека
Расширение лимфатических сосудов кожи
Нормализация кровеносных сосудов кожи
Уменьшение инфильтрации воспалительных клеток
Мыши K14-VEGF-C Инъекции LPS или LTA и MDP Доставка трансгенного VEGF-C Расширение лимфатической кожи и сосудистой сети LN
Повышенная миграция воспалительных клеток в LN
Уменьшение воспалительного отека и эритемы
клиренс антигена
(29)
TPA Повышенный клиренс лимфатического индикатора (30)
UVB-облучение Уменьшение воспалительного отека и утолщение эпидермиса
лимфатическая сосудистая сеть
Улучшенная функция лимфодренажа
(31)
Оксазолон Уменьшение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Пониженные уровни IL-1
UVB облучение Доставка трансгенного VEGF-D Снижение воспалительного отека и утолщения эпидермиса
Расширение лимфатической сосудистой сети
Улучшение лимфодренажной функции
(31)
Оксазолон 2 Снижение воспалительного утолщения лимфатических сосудов
Мыши дикого типа UVB-облучение Местная инъекция рекомбинантного VEGF-C156Ser Снижение воспалительного отека и клеточной инфильтрации
Расширение лимфатической сосудистой сети
(32)
INFLAMMATORY Мыши дикого типа DSS Аденовирусная доставка VEGF-C Снижение тяжести колита и инфильтрация воспалительных клеток
Повышенная плотность и пролиферация лимфатических сосудов
Улучшенная лимфодренажная функция
Усиление воспаления Миграция y-клеток в LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
TNF-α трансгенные мыши Сверхэкспрессия TNF-α Аденоассоциированная вирусная доставка VEGF-C Расширение лимфатической сосудистой сети
Уменьшение синовиального объема, эрозии костей и хрящей и количества остеокластов
Улучшение подвижности суставов и функции лимфатического клиренса
(34)
Ингибирование iNOS Улучшенная функция лимфатического клиренса
Восстановленные лимфатические сокращения
(35)

Эти результаты согласуются с другим исследованием, изучающим роль макрофагов и лимфатических сосудов в кожном воспалении.Мыши K14-VEGF-C, которые были подвержены вызванному липополисахаридом (LPS) или липотейхоевой кислотой (LTA) / мурамилдипептидом (MDP) воспалению кожи, представленное расширенной дермальной и лимфатической сосудистой сетью. Кроме того, уменьшились воспалительный отек тканей и покраснение кожи. Хотя не было обнаружено различий в клиренсе FITC-декстрана, миграция воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы и дренаж флуоресцентно меченого антигена значительно ускорились у мышей K14-VEGF-C.Эти эффекты, по-видимому, зависят от макрофагов, поскольку опосредованное клодронатом истощение этих клеток снижает лимфангиогенез и замедляет разрешение воспаления (29). Об усилении лимфодренажной функции из-за лимфатической стимуляции также сообщалось в других исследованиях, например, после повторного нанесения TPA на кожу спины трансгенных мышей K14-VEGF-C, у которых был выведен специфичный для лимфатических сосудов индикатор в ближнем инфракрасном диапазоне. быстрее, чем у мышей дикого типа (30). Точно так же в исследовании острого воспаления кожи у трансгенных мышей K14-VEGF-C и, в меньшей степени, K14-VEGF-D улучшился клиренс синего Эванса из кожи уха, облученной УФ-В (31).Более того, у этих мышей также было меньше воспалительного отека и уменьшилось утолщение эпидермиса при воспалении кожи, вызванном оксазолоном и УФ-В. Снижение воспаления в целом было более выраженным у трансгенных мышей VEGF-C, чем у трансгенных животных VEGF-D, что указывает на более сильные противовоспалительные эффекты VEGF-C (31).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалении кожи

В отличие от стимуляции лимфатической сосудистой сети, в нескольких исследованиях было показано, что ингибирование лимфатических сосудов усугубляет воспаление кожи (суммировано в).Опосредованное антителами блокирование VEGFR-3 резко снижает количество лимфатических сосудов в воспаленной коже уха мышей K14-VEGF-A во время реакции CHS. В то же время набухание тканей, утолщение эпидермиса, пролиферация кератиноцитов и количество CD8- и CD11b-положительных клеток были значительно увеличены, что указывает на более тяжелый воспалительный фенотип. Интересно, что блокирование только VEGFR-2 или в комбинации с VEGFR-3 облегчает воспаление, указывая на то, что опосредованное VEGFR-2 ингибирование кровеносных сосудов полезно при воспалении кожи и перевешивает пагубные эффекты ингибирования VEGFR-3 (28).Точно так же аденовирусная сверхэкспрессия растворимого VEGFR-3 сильно снижает лимфангиогенез у мышей, подвергающихся LPS- или LTA / MDP-индуцированному воспалению кожи, что приводит к замедленному разрешению воспаления, более медленному клиренсу FITC-декстрана, а также LPS, меченного FITC, и снижению миграция воспалительных клеток из кожи в дренирующие лимфатические узлы (29). Системное, опосредованное антителами ингибирование VEGFR-3 также привело к увеличению образования отека и увеличению числа CD11b-положительных клеток в коже уха, облученной УФ-В (36).

Таблица 2

Эффекты ингибирования лимфатических сосудов при воспалительных заболеваниях.

21 ВОСПАЛЕНИЕ КОЖИ - K Мыши VEGF-A и инвазии воспалительных клеток 900 95 (36) α трансгенные мыши 9 0095 Уменьшение количества лимфатических сосудов и лимфодренаж
Меньшие дренирующие ЛУ
Повышенное воспаление суставов
Модель животного Воспалительный стимул Метод подавления лимфатической сосудистой сети Эффекты Ссылки
Оксазолон Блокирующие антитела к VEGFR-3 Уменьшение лимфатической сосудистой сети
Повышенный воспалительный отек и утолщение эпидермиса
(28)
Мыши дикого типа Инъекции LPS92 или LTA и MDP 900 Сверхэкспрессия аденовируса VEGFR-3 Отсроченное разрешение воспаления
Снижение лимфатического дренажа и миграция воспалительных клеток
(29)
UVB-облучение Блокирование антител к VEGFR-3 Увеличение воспалительного отека
ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ЯЩИКА
Мыши дикого типа DSS Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ и лимфодренажная функция к LN
(33)
Мыши с нокаутом по IL-10 Отсутствие противовоспалительного IL-10 Блокирующие антитела к VEGFR-3 Повышенная тяжесть колита
Пониженная плотность лимфатических сосудов, пролиферация ЛЖ, лимфатический дренаж функция и миграция клеток в ЛУ
(33)
Увеличение тяжести колита и отек
Увеличенные лимфатические сосуды
(37)
РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ
Сверхэкспрессия TNF-α Блокирующие антитела к VEGFR-3 (38)

Воспалительное заболевание кишечника

Термин воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) ), для которых характерно хроническое воспаление пищеварительного тракта.В то время как ЯК обычно поражает толстую кишку и проявляется поверхностными изъязвлениями слизистой и подслизистой оболочки, БК может возникать в любом месте желудочно-кишечного тракта и часто вызывает трансмуральное воспаление. Как и в случае воспаления кожи, исследования долгое время были сосредоточены на изменениях в сосудистой сети крови, и VEGF-A был предложен в качестве важного медиатора ВЗК (39, 40).

У людей, страдающих ВЗК, обычно наблюдаются лимфангиогенез, обструкция лимфатических сосудов, дилатация и подслизистый отек (41–44), а аномалии лимфатической сосудистой сети уже были выявлены во время первоначальной характеристики БК (45).Помимо морфологических изменений, снижается функциональность лимфатических сосудов, связанных с ВЗК. Исследование с участием пациентов с БК использовало инъекции окрашивающего лимфатические сосуды красителя Patent Blue V в воспаленную толстую кишку и продемонстрировало морфологические аберрации и функциональные нарушения лимфатической сосудистой сети, которые могли быть коррелированы с тяжестью заболевания. Поразительно, что после хирургического вмешательства и регресса воспаления внешний вид лимфатических сосудов вернулся к нормальному, что указывает на то, что функция лимфатических сосудов может быть вовлечена в патогенез ВЗК у людей (46).В соответствии с этим, более низкая плотность лимфатических сосудов может быть связана с повышенным риском рецидива БК (47).

Множество исследований было выполнено на мышах с ВЗК, двумя наиболее часто используемыми являются мыши с нокаутом IL-10 и колит, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). У мышей с дефицитом ИЛ-10 спонтанно развивается колит в возрасте 10–12 недель, скорее всего, из-за отсутствия противовоспалительной и иммунодепрессивной активности ИЛ-10 (48, 49).

Колит, вызванный DSS, основан на введении детергента DSS в питьевую воду, который повреждает эпителий кишечника, наиболее сильно в дистальном отделе толстой кишки, и ставит под угрозу его барьерную функцию, делая нижележащую ткань доступной для бактерий и связанных веществ.Чтобы смоделировать острое воспаление, мышам обычно дают DSS в течение определенного времени (например, недели), при хроническом воспалении мыши получают несколько циклов DSS и периодическую регулярную питьевую воду (50, 51).

Стимуляция лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Подобно воспалению кожи, индукция лимфатической сосудистой сети обычно коррелирует со снижением тяжести воспаления (суммировано в).

У мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, перенесших DSS-индуцированный колит, аденовирусная доставка VEGF-C значительно увеличивала плотность лимфатических сосудов и была связана с уменьшением потери массы тела и тяжести заболевания, что оценивалось по консистенции и наличию стула. отсутствие каловой крови.Более того, гистологические анализы выявили уменьшение отека подслизистой ткани и инфильтрации воспалительных клеток, в то время как пролиферация LEC была значительно увеличена. Количественная оценка клиренса синего Эванса из воспаленной ткани дистального отдела толстой кишки показала усиление лимфодренажной функции, что также отражалось в улучшенном клиренсе флуоресцентно меченых гранул, покрытых антигеном, и увеличенной миграции воспалительных клеток из воспаленной ткани в дренирующие лимфатические узлы. Подобно наблюдениям при воспалении кожи, истощение макрофагов клодронатом в значительной степени отменяет защитные эффекты VEGF-C (33).Было высказано предположение, что VEGF-C может влиять на баланс цитокинов в воспаленной толстой кишке. Действительно, экспериментов in vitro показали, что VEGF-C индуцирует повышающую регуляцию IL-10 макрофагами, происходящими из костного мозга (33). В соответствии с этим, повышенные уровни IL-10 в сочетании со снижением IL-9, что связано с нарушением кишечного барьера, были зарегистрированы при лечении аденовирусным введением VEGF-C у мышей, перенесших DSS-индуцированный колит (52, 53).

Ингибирование лимфатических сосудов при воспалительном заболевании кишечника

Блокирование VEGFR-3 привело к обострению колита у мышей с нокаутом IL-10, а также у животных, получавших DSS, с точки зрения гистологической оценки (суммировано в).Животные обеих моделей демонстрировали сильно сниженную плотность лимфатических сосудов и пролиферацию LEC при ингибировании VEGFR-3. В то же время лимфатический клиренс синего Эванса и бактериального антигена, а также мобилизация воспалительных клеток в дренирующие лимфатические узлы были значительно снижены (33).

В другом независимом исследовании мышей с нокаутом IL-10 лечили блокирующими антителами к VEGFR-3. Это привело к увеличенным и извитым лимфатическим сосудам в толстой кишке, усилению отека подслизистой оболочки и более высокой инфильтрации лейкоцитов в воспаленной ткани, а также к более высокой оценке тяжести заболевания (37).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание, поражающее суставы и характеризующееся эпизодическими обострениями (54). В своей хронической стадии РА обычно ассоциируется с лимфаденопатией и снижением лимфодренажной функции, что показано, например, путем отслеживания оттока радиоактивно меченного альбумина, введенного внутрикожно, из предплечья (55). Лимфангиогенез также часто наблюдается в суставах пациентов с РА и был воспроизведен на мышиных моделях этого заболевания (56, 57).

Обычно используемые мышиные модели ревматоидного артрита включают трансгенных мышей TNF-α и мышей K / B × N. Первые сверхэкспрессируют человеческий TNF-α и спонтанно развивают хроническое прогрессирующее воспаление суставов в возрасте ~ 4 недель (58). Мыши K / B × N моделируют аутоиммунный аспект RA и основаны на линии мышей, трансгенной по рецептору Т-клеток, специфичному для бычьей рибонуклеазы. После размножения на фоне NOD случайное распознавание антигена, производного от NOD, вызывает начало воспаления суставов через 4 недели после рождения (59).

Лимфатическая функция в основном изучалась у этих животных, и была предложена двухфазная модель [обзор в (60)]. В начальной фазе «расширения» во время воспаления суставов лимфангиогенез и увеличение подколенных лимфатических узлов с усилением или без увеличения сокращений лимфатических сосудов ограничивают воспалительную реакцию (57, 61, 62). Во время следующей фазы «коллапса» подколенные лимфатические узлы сжимаются, а сокращение лимфатических сосудов, а также лимфодренажная функция значительно снижаются.В то же время воспаление суставов усиливается (61, 63–65). Блокирование передачи сигналов TNF-α привело к усилению лимфатических сокращений и уменьшению воспаления суставов (66).

Подобные изменения характеристик лимфатических узлов также были зарегистрированы у пациентов-людей, где гипертрофия лимфатических узлов могла наблюдаться у подавляющего большинства пациентов, страдающих активным РА, в то время как у здоровых людей и пациентов в стадии ремиссии изменений лимфатических узлов не было (67).

Стимуляция лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Стимуляция лимфатической сосудистой сети была связана со снижением тяжести заболевания в моделях РА на животных (суммировано в).Аденоассоциированная вирусная (AAV) доставка VEGF-C в воспаленные голеностопные суставы 6-недельных трансгенных мышей TNF-α частично обратила вспять связанное с воспалением увеличение синовиального объема и значительно улучшила подвижность ног. Гистологический анализ показал, что у мышей, получавших VEGF-C, деструкция хрящей и костей была меньше, чем у животных, которым вводили контрольный вектор. При хроническом артрите (мыши в возрасте 5 месяцев) лимфатический дренаж индоцианинового зеленого (ICG) из подушечек лап был сильно снижен у трансгенных TNF-α по сравнению с мышами дикого типа.AAV-опосредованная доставка VEGF-C значительно улучшила выведение ICG из лап и увеличила количество лимфатических сосудов в паннусе воспаленного сустава (34).

В альтернативном подходе, основанном на наблюдении, что повышенные уровни NO при воспалении уменьшают лимфатическую перекачку, функция лимфатических сосудов изучалась с использованием ингибирования NOS. Местное применение L-N6- (1-иминоэтил) лизин-5-тетразоламида (L-NIL), умеренно селективного ингибитора iNOS (68), у трансгенных мышей TNF-α с разрушенными лимфатическими узлами восстановило лимфатические сокращения и значительно улучшило Транспорт ICG от подушечки стопы к подколенным лимфатическим узлам, в то время как метиловый эфир Nω-нитро-1-аргинина (L-NAME), неспецифический ингибитор как eNOS, так и iNOS, не был связан с положительными эффектами (35).Хотя влияние на тяжесть заболевания у этих мышей в исследовании не оценивалось, оно предоставляет доказательства того, что избирательное ингибирование iNOS может предложить альтернативный и клинически значимый подход к терапии РА.

Ингибирование лимфатических сосудов при ревматоидном артрите

Ингибирование лимфатической сосудистой сети привело к усилению воспаления на мышиных моделях артрита (суммировано в). Введение трансгенным мышам TNF-α, у которых развилось воспаление суставов, с антителом, блокирующим VEGFR-3, в течение 2 месяцев значительно уменьшило количество лимфатических капилляров в дренирующих подколенных лимфатических узлах и воспаленных лодыжках.Блокирование VEGFR-3 также усугубляло воспаление коленных и голеностопных суставов, поскольку увеличение синовиального объема с течением времени, а также его абсолютный размер были повышены у этих животных по сравнению с контрольными животными, получавшими IgG. Точно так же гистологический анализ срезов, окрашенных гематоксилином-эозином, выявил обострение воспаления после ингибирования VEGFR-3. Подобно эффектам, наблюдаемым при хроническом воспалении кожи, блокирование VEGFR-2 было связано со снижением воспалительной реакции, что было оценено с помощью синовиального объема и гистологической оценки.Функция лимфодренажа, оцениваемая путем отслеживания сигнала ICG в лапах и дренирования подколенных лимфатических узлов после инъекции в подушечку лапы, резко снижалась при блокировании VEGFR-3 (38).

Влияние медиаторов воспаления на лимфатическую сосудистую сеть

Воспалительный лимфангиогенез в основном опосредуется VEGF-A и VEGF-C, которые продуцируются кератиноцитами и стромальными клетками, такими как фибробласты, а также иммунными клетками, в первую очередь макрофагами (69–71) . Действительно, было обнаружено, что несколько медиаторов воспаления индуцируют транскрипцию VEGF-C (72–74).

Макрофаги имеют решающее значение, как показано на модели воспаления кожи, вызванного ВЗК и ЛПС, где истощение макрофагов усугубляет воспаление (29, 33). Хотя VEGF важны для лимфангиогенеза, вызванного воспалением, существует множество дополнительных факторов. Например, было показано, что IL-17, ключевой цитокин в патогенезе псориаза, индуцирует лимфангиогенез in vitro и в микрокарманках роговицы (75), а IL-8 способствует лимфангиогенезу в экспериментах на культуре клеток и на модели животных. лимфедема (76).Точно так же ингибирование TGF-β, который опосредует противовоспалительные эффекты, поддерживало лимфангиогенез на мышиной модели перитонита и лимфедемы (77, 78). В соответствии с этим цитокины, характерные для клеток T H 2, такие как IL-4 и IL-13, которые часто связаны с разрешением воспаления, ингибируют лимфангиогенез (79). Интересно, что несколько медиаторов воспаления обладают антилимфангиогенной активностью. Интерферон-γ (IFN-γ), который продуцируется активированными Т-клетками, снижает образование лимфатических сосудов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши in vitro , а также в лимфатических узлах мыши (15, 80).Точно так же TNF-α ингибировал образование капилляров и пролиферацию LEC мыши, в то время как IL-1β не оказывал стойкого воздействия на пролиферацию, но снижал барьерную функцию LEC (15). Действительно, медиаторы воспаления не только влияют на лимфангиогенез, но и напрямую влияют на лимфатическую функцию. Простагландины, IL-1β, IL-6 и TNF-α снижают частоту лимфатической помпы (81, 82). Аналогичным образом медиаторы воспаления влияют на проницаемость лимфатических сосудов, что было продемонстрировано in vitro путем оценки влияния широкого спектра медиаторов воспаления на монослои лимфатических эндотелиальных клеток крыс, где IL-6, TNF-α и IFN-γ резко увеличивали проницаемость. , вероятно, за счет снижения экспрессии эндотелия сосудов (VE) -кадгерина (83).Немногие исследования изучали проницаемость лимфатических сосудов in vivo , но результаты тех, которые показали нарушение барьерной функции, а также выраженную неплотность, сообщили о VEGF-A как важном посреднике этих эффектов, возможно, посредством передачи сигналов через VEGFR-2 (1, 84 ).

Важно учитывать, что цитокины и факторы роста часто обладают плейотропным действием, что затрудняет различение прямых и косвенных механизмов. Например, сообщалось, что IL-17 индуцирует экспрессию VEGF-D, тем самым косвенно запуская лимфангиогенез (75).Широкий спектр сигнальных молекул, участвующих в воспалении, а также их различные и часто плейотропные эффекты на лимфатическую сосудистую сеть приводят к очень сложной сети сигналов, которая все еще не полностью изучена.

Выводы

Лимфатическая сосудистая сеть представляет собой решающего, хотя часто недооцененного участника воспаления. Лимфатические сосуды служат основным транспортным путем для медиаторов воспаления, жидкости, антигена и иммунных клеток, таким образом играя ключевую роль в инициации и разрешении воспаления.Действительно, было спорно, способствует ли расширение лимфатического эндотелия воспалению за счет облегчения транспорта лейкоцитов в лимфатические узлы и усиления иммунных ответов, или же лимфатические сосуды поддерживают разрешение воспаления путем отвода медиаторов воспаления и клеток из места воспаления. Однако в последние годы в ряде исследований, подробно описанных выше, сообщалось об уменьшении тяжести воспаления после активации и / или расширения лимфатической сосудистой сети (изображенной для воспаления кожи), что указывает на то, что продвижение лимфатической сосудистой сети поддерживает разрешение воспаления и может представлять собой действительный терапевтический подход.Однако следует учитывать, что передача сигналов VEGF-C / VEGFR-3 сама по себе может также учитывать некоторые противовоспалительные эффекты, наблюдаемые у трансгенных мышей VEGF-C, поскольку было показано, что она снижает выработку провоспалительных цитокинов. и защитить мышей от септического шока (85).

Эффекты стимуляции или ингибирования лимфатических сосудов при воспалении кожи. Воспаленная кожа проявляется утолщением эпидермиса, отеком и инфильтрацией воспалительных лейкоцитов (например, CD8-положительных клеток или макрофагов и гранулоцитов).Стимуляция лимфатической сосудистой сети снимает воспаление, уменьшает отек, утолщение эпидермиса и воспалительную инфильтрацию, улучшая лимфодренаж, тем самым снижая количество воспалительных клеток в воспаленной коже. Угнетение лимфатической сосудистой сети усугубляет воспаление и снижает лимфатический клиренс.

Интересно, что на лимфатическую сосудистую сеть также влияют установленные стандартные методы лечения воспалительных заболеваний, например, при РА, где блокирование TNF-α приводило к усилению лимфангиогенного ответа и увеличению лимфатических сокращений в воспаленной ткани (66, 86 ).Другие методы лечения, направленные на блокировку определенных цитокинов (например, IL-17 при псориазе), также могут частично оказывать противовоспалительное действие, модулируя лимфатическую сосудистую сеть. Любопытно, что некоторые противовоспалительные средства связаны с антилимфангиогенной активностью. Глюкокортикоиды снижают лимфангиогенез при воспалении роговицы и хроническом воспалении дыхательных путей, опосредованном инфекцией M. pulmonis (87, 88). Кроме того, простагландин E2, биосинтез которого ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), блокирующими циклооксигеназу (ЦОГ), индуцирует экспрессию VEGF-C и лимфангиогенез при раке легких (73).Соответственно, ингибирование ЦОГ-2 снижает индуцированный опухолью лимфангиогенез (89). Возможное объяснение этих результатов может заключаться в том, что сильнодействующие терапевтические агенты подавляют воспаление достаточно сильно, чтобы также уменьшить сопутствующий лимфангиогенез, вызванный воспалением. Более того, хотя простагландин E2 препятствует расширению лимфатических сосудов, также сообщалось, что он подавляет лимфатическую функцию (81). Следовательно, глюкокортикоиды и НПВП могут улучшить лимфатический клиренс, несмотря на снижение лимфангиогенеза.Однако для тщательного изучения этих возможностей необходимы дальнейшие исследования.

Важно учитывать, что иммуномодулирующие свойства лимфатического эндотелия, которым в последнее десятилетие уделяется все больше внимания, могут хотя бы частично объяснить наблюдаемые противовоспалительные эффекты индукции лимфатических сосудов. Хорошим примером является рецептор D6, который высоко экспрессируется лимфатическими эндотелиальными клетками и поглощает воспалительные цитокины. Мыши с дефицитом D6 страдали от более серьезного кожного воспаления и колита по сравнению с животными дикого типа (90, 91), следовательно, лимфатическое расширение может повышать уровни D6 и, соответственно, снижать уровни медиаторов воспаления в воспаленной ткани, что приводит к снижению тяжесть заболевания.Однако иммуномодулирующая роль лимфатической сосудистой сети выходит за рамки этого обзора.

Хотя VEGF-C был связан с противовоспалительным действием при различных заболеваниях, как описано выше, его биологические роли очень сложны и могут зависеть от органов и болезней. Например, в условиях экспериментального ожирения трансгенно сверхэкспрессированный VEGF-C индуцировал провоспалительный хемотаксис макрофагов, увеличивал прибавку в весе и ухудшал метаболические параметры, такие как инсулинорезистентность (92).Напротив, блокада VEGF-C и VEGF-D за счет сверхэкспрессии растворимой формы VEGFR-3 снижает инфильтрацию макрофагов и улучшает чувствительность к инсулину при ожирении, вызванном диетой (93). Аналогичным образом, в исследованиях опухолей сообщалось, что VEGF-C индуцирует лимфангиогенез опухоли и стимулирует миграцию макрофагов (94), что может объяснить наблюдаемое увеличение метастазов опухоли у трансгенных мышей VEGF-C (95).

Применение VEGF-C при этих заболеваниях может быть контрпродуктивным, поэтому эти результаты подчеркивают сложность биологии VEGF-C и подчеркивают необходимость тщательной оценки возможных положительных и вредных эффектов VEGF-C при отдельных патологиях.

Принимая во внимание все доступные данные, индукция лимфангиогенеза и активация лимфатической сосудистой сети в условиях воспаления, по-видимому, представляет собой мощный терапевтический подход. Поэтому поразительно, что эта стратегия не была изучена более тщательно, не говоря уже о клинической эксплуатации. Основным препятствием было отсутствие клинически осуществимых систем доставки лимфангиогенных факторов. В недавнем исследовании, однако, был охарактеризован целевой слитый белок F8-VEGF-C, который специфически накапливается в воспаленной ткани, и показано, что он снижает воспаление на двух моделях кожного воспаления на мышах, возможно, заполняя этот терапевтический пробел (96).

Вклад авторов

СС разработал и написал рукопись. MD разработал и отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Работа в лаборатории авторов поддержана грантом Швейцарского национального научного фонда 310030_166490 и грантом Совета перспективных исследований LYVICAM.

Ссылки

1. Kajiya K, Hirakawa S, Detmar M. Фактор роста эндотелия сосудов A опосредует индуцированное ультрафиолетом B нарушение функции лимфатических сосудов. Am J Pathol. (2006) 169: 1496–503. 10.2353 / ajpath.2006.060197 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Чидлоу Дж. Х., Лэнгстон В., Грир Дж. Дж. М., Останин Д., Абдельбаки М., Хоутон Дж. И др. . Дифференциальная ангиогенная регуляция экспериментального колита. Am J Pathol. (2006) 169: 2014–30. 10.2353 / ajpath.2006.051021 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Elshabrawy HA, Chen Z, Volin MV, Ravella S, Virupannavar S, Shahrara S. Патогенная роль ангиогенеза при ревматоидном артрите. Ангиогенез (2015) 18: 433–48. 10.1007 / s10456-015-9477-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Скобе М., Детмар М. Структура, функция и молекулярный контроль лимфатической системы кожи. J Investigate Dermatol Symp Proc. (2000) 5: 14–9. 10.1046 / j.1087-0024.2000.00001.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Кайпайнен А., Корхонен Дж., Мустонен Т., ван Хинсберг В.В., Фанг Г.Х., Дюмон Д. и др.. Экспрессия гена fms-подобной тирозинкиназы 4 ограничивается лимфатическим эндотелием во время развития. Proc Natl Acad Sci USA. (1995) 92: 3566–70. 10.1073 / pnas.92.8.3566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Жуков В., Паюсола К., Кайпайнен А., Чилов Д., Лахтинен И., Кукк Е. и др. Новый фактор роста эндотелия сосудов, VEGF-C, является лигандом для рецепторных тирозинкиназ Flt4 (VEGFR-3) и KDR (VEGFR-2). EMBO J. (1996) 15: 1751 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00359.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Макинен Т., Вейккола Т., Мустйоки С., Карпанен Т., Катимел Б., Ницца ЕС и др. . Изолированные лимфатические эндотелиальные клетки передают сигналы роста, выживания и миграции через рецептор VEGF-C / D VEGFR-3. EMBO J. (2001) 20: 4762–73. 10.1093 / emboj / 20.17.4762 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Жуков В., Сорса Т., Кумар В., Елч М., Клаессон-Уэлш Л., Цао Ю. и др. . Протеолитический процессинг регулирует рецепторную специфичность и активность VEGF-C.Эмбо Дж. (1997) 16: 3898–911. 10.1093 / emboj / 16.13.3898 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Жуков В., Кумар В., Сорса Т., Ариги Э., Вейх Х., Саксела О. и др. . Рекомбинантный мутантный фактор роста эндотелия сосудов-С, который потерял активность связывания, активации и проницаемости сосудов с рецептором-2 фактора роста эндотелия сосудов. J Biol Chem. (1998) 273: 6599–602. 10.1074 / jbc.273.12.6599 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Ахен М.Г., Елч М., Кукк Э., Макинен Т., Витали А., Уилкс А.Ф. и др.. Фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) является лигандом тирозинкиназ рецептора 2 VEGF (Flk1) и рецептора 3 VEGF (Flt4). Proc Natl Acad Sci USA. (1998) 95: 548–53. 10.1073 / pnas.95.2.548 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Болдуин, ME, Catimel B, Nice EC, Roufail S, Hall NE, Stenvers KL, et al. . Специфичность связывания рецептора фактором роста эндотелия сосудов d у мышей и людей различна. J Biol Chem. (2001) 276: 19166–71. 10.1074 / jbc.M100097200 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, et al. . Гиперплазия лимфатических сосудов у трансгенных мышей VEGF-C. Наука (1997) 276: 1423–5. 10.1126 / science.276.5317.1423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Вейккола Т., Юссила Л., Макинен Т., Карпанен Т., Елч М., Петрова Т.В. и др. . Передачи сигналов через рецептор-3 фактора роста эндотелия сосудов достаточно для лимфангиогенеза у трансгенных мышей. Эмбо Дж. (2001) 20: 1223–31. 10.1093 / emboj / 20.6.1223 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.Макинен Т., Юссила Л., Вейккола Т., Карпанен Т., Кеттунен М.И., Пулкканен К.Дж. и др. . Ингибирование лимфангиогенеза, что приводит к лимфедему у трансгенных мышей, экспрессирующих растворимый рецептор VEGF-3. Nat Med. (2001) 7: 199–205. 10.1038 / 84651 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Чайтанья Г.В., Франкс С.Е., Кромер В., Уэллс С.Р., Бьенковска М., Дженнингс М.Х. и др. . Дифференциальные ответы цитокинов в лимфатических эндотелиальных клетках человека и мыши на цитокины in vitro. Lymphat Res Biol. (2010) 8: 155–64. 10,1089 / фунт.2010.0004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Бреслин JW, Юань SY, Wu MH. VEGF-C изменяет барьерную функцию культивируемых лимфатических эндотелиальных клеток посредством VEGFR-3-зависимого механизма. Lymphat Res Biol. (2007) 5: 105–13. 10.1089 / lrb.2007.1004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Бреслин JW. ROCK и цАМФ способствуют целостности барьера лимфатических эндотелиальных клеток и модулируют дисфункцию барьера, вызванную гистамином и тромбином. Lymphat Res Biol. (2011) 9: 3–11. 10.1089 / lrb.2010.0016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Курц К. Х., Мур А. Н., Суза-Смит Ф. М., Бреслин Дж. У. Участие рецепторов h2 и h3 и растворимой гуанилатциклазы в индуцированном гистамином расслаблении собирающих лимфатических сосудов брыжейки крысы. Микроциркуляция (2014) 21: 593–605. 10.1111 / micc.12138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Низамутдинова И.Т., Маэдзима Д., Нагаи Т., Бриденбо Э., Тангасвами С., Чаттерджи В. и др. . Участие гистамина в эндотелий-зависимом расслаблении мезентериальных лимфатических сосудов.Микроциркуляция (2014) 21: 640–8. 10.1111 / micc.12143 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Гашева О.Ю., Завежа Д.С., Гашев А.А. NO-зависимая лимфатическая релаксация, инициированная сокращением: механизм саморегуляции в грудном протоке крысы. J Physiol. (2006) 575: 821–32. 10.1113 / jphysiol.2006.115212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Бреслин Дж. В., Годро Н., Уотсон К. Д., Рейносо Р., Юань С. Ю., Ву М. Х. Фактор роста эндотелия сосудов С стимулирует лимфатический насос с помощью механизма, зависимого от рецептора 3 VEGF.Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2007) 293: H709 – H718. 10.1152 / ajpheart.00102.2007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Liao S, Cheng G, Conner DA, Huang Y, Kucherlapati RS, Munn LL, et al. . Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA. (2011) 108: 18784–9. 10.1073 / pnas.1116152108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Браверман И.М. Электронно-микроскопические исследования микроциркуляции при псориазе. J Invest Dermatol. (1972) 59: 91–8.10.1111 / 1523-1747.ep12625852 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Kunstfeld R. Индукция кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа у трансгенных мышей VEGF-A приводит к хроническому воспалению кожи, связанному со стойкой лимфатической гиперплазией. Кровь (2004) 104: 1048–57. 10.1182 / blood-2003-08-2964 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Хенно А., Блахер С., Ламберт С., Колидж А., Зайдель Л., Ноэль А. и др. . Измененная экспрессия маркеров ангиогенеза и лимфангиогенеза в не пораженной коже псориаза бляшечного типа.Br J Dermatol. (2009) 160: 581–90. 10.1111 / j.1365-2133.2008.08889.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ся И-П, Ли Б., Хилтон Д., Детмар М., Янкопулос Г. Д., Радж Дж. С.. Трансгенная доставка VEGF к коже мыши приводит к воспалительному состоянию, напоминающему псориаз человека. Кровь (2003) 102: 161–8. 10.1182 / blood-2002-12-3793 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. ван дер Фитс Л., Моуриц С., Воерман Дж.С.А., Кант М., Бун Л., Ламан Дж. Д. и др. . Имиквимод-индуцированное псориазоподобное воспаление кожи у мышей опосредуется осью IL-23 / IL-17.J Immunol. (2009) 182: 5836–45. 10.4049 / jimmunol.0802999 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Huggenberger R, Ullmann S, Proulx ST, Pytowski B, Alitalo K, Detmar M. Стимуляция лимфангиогенеза с помощью VEGFR-3 подавляет хроническое воспаление кожи. J Exp Med. (2010) 207: 2255–69. 10.1084 / jem.20100559 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Kataru RP, Jung K, Jang C, Yang H, Schwendener RA, Baik JE, et al. . Критическая роль макрофагов CD11b + и VEGF в воспалительном лимфангиогенезе, клиренсе антигена и разрешении воспаления.Кровь (2009) 113: 5650–9. 10.1182 / blood-2008-09-176776 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Кристиансен А.Дж., Дитрих Л.С., Осс И., Бахманн С.Б., Бианки Р., Пру С.Т. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки ослабляют воспаление за счет подавления созревания дендритных клеток. Oncotarget (2016) 7: 39421–35. 10.18632 / oncotarget.9820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хуггенбергер Р., Сиддики С.С., Брандер Д., Ульманн С., Циммерманн К., Анциферова М. и др. . Важная роль активации лимфатических сосудов в ограничении острого воспаления.Кровь (2011) 117: 4667–78. 10.1182 / blood-2010-10-316356 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Kajiya K, Sawane M, Huggenberger R, Detmar M. Активация пути VEGFR-3 с помощью VEGF-C ослабляет вызванное UVB образование отека и воспаление кожи, способствуя лимфангиогенезу. J Invest Dermatol. (2009) 129: 1292–8. 10.1038 / jid.2008.351 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. D'Alessio S, Correale C, Tacconi C, Gandelli A, Pietrogrande G, Vetrano S и др. . VEGF-C-зависимая стимуляция лимфатической функции облегчает экспериментальное воспалительное заболевание кишечника.J Clin Invest. (2014) 124: 3863–78. 10.1172 / JCI72189 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Чжоу Кью, Го Р., Вуд Р., Бойс Б.Ф., Лян Кью, Ван И-Дж и др. . Фактор роста эндотелия сосудов С ослабляет повреждение суставов при хроническом воспалительном артрите за счет ускорения местного лимфодренажа у мышей. Ревматоидный артрит. (2011) 63: 2318–28. 10.1002 / art.30421 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Лян Цзюй, Цзюй Й, Чен И, Ван В., Ли Дж., Чжан Л. и др. . Лимфатические эндотелиальные клетки, эфферентные к воспаленным суставам, производят iNOS и ингибируют сокращение и дренаж лимфатических сосудов при TNF-индуцированном артрите у мышей.Arthritis Res Ther. (2016) 18:62. 10.1186 / s13075-016-0963-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Каджиа К., Детмар М. Важная роль лимфатических сосудов в контроле образования отека и воспаления, вызванного УФ-В излучением. J Invest Dermatol. (2006) 126: 919–21. 10.1038 / sj.jid.5700126 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Jurisic G, Sundberg JP, Detmar M. Блокада рецептора VEGF-3 усугубляет воспалительное заболевание кишечника и увеличение лимфатических сосудов. Воспаление кишечника. (2013) 19: 1983–9.10.1097 / MIB.0b013e31829292f7 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Guo R, Zhou Q, Proulx ST, Wood R, Ji R-C, Ritchlin CT и др. . Ингибирование лимфангиогенеза и лимфодренажа посредством блокады рецептора 3 фактора роста эндотелия сосудов увеличивает тяжесть воспаления на мышиной модели хронического воспалительного артрита. Ревматоидный артрит. (2009) 60: 2666–76. 10.1002 / art.24764 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Скальдаферри Ф, Ветрано С, Санс М, Арена V, Straface G, Стиглиано Э и др.. VEGF-A связывает ангиогенез и воспаление в патогенезе воспалительного заболевания кишечника. Гастроэнтерология (2009) 136: 585–95.e585. 10.1053 / j.gastro.2008.09.064 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Чидлоу Дж. Х., Глау Дж. Д., Паттилло С. Б., Пардью С., Чжан С., Кевил К. Г.. VEGF 164 изоформа-специфическая регуляция Т-клеточного экспериментального колита у мышей. Воспаление кишечника. (2011) 17: 1501–12. 10.1002 / ibd.21525 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гелефф С., Шоппманн С.Ф., Оберхубер Г.Увеличение кишечных лимфатических сосудов, экспрессирующих подпланин, при воспалительном заболевании кишечника. Арка Вирхова. (2003) 442: 231–7. 10.1007 / s00428-002-0744-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Pedica F, Ligorio C, Tonelli P, Bartolini S, Baccarini P. Лимфангиогенез при болезни Крона: иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител D2-40. Арка Вирхова. (2008) 452: 57–63. 10.1007 / s00428-007-0540-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Хитли Р. В., Болтон П. М., Хьюз Л. Е., Оуэн Е. В.. Обструкция брыжеечных лимфатических сосудов при болезни Крона.Пищеварение (1980) 20: 307–13. 10.1159 / 000198452 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Ван Круининген HJ, Hayes AW, Colombel JF. Гранулемы блокируют лимфатические сосуды во всех слоях кишечника при болезни Крона. Апмис (2014) 122: 1125–9. 10.1111 / apm.12268 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Регионарный илеит: патологическое и клиническое состояние. JAMA (1932) 99: 1323–9. 10.1001 / jama.1932.02740680019005 [CrossRef] [Google Scholar] 46. Тонелли Ф., Джудичи Ф., Лисция Г.Связан ли лимфатический статус с регрессом воспаления при болезни Крона? World J Gastrointest Surg. (2012) 4: 228–33. 10.4240 / wjgs.v4.i10.228 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Рахье Дж.Ф., Дубукуа Л., полковник Дж.Ф., Журе-Мурин А., Делос М., Ферранте М. и др. . Снижение плотности лимфатических сосудов связано с послеоперационным эндоскопическим рецидивом болезни Крона. Воспаление кишечника. (2013) 19: 2084–90. 10.1097 / MIB.0b013e3182971cec [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48.Kühn R, Löhler J, Rennick D, Rajewsky K, Müller W. У мышей с дефицитом интерлейкина-10 развивается хронический энтероколит. Cell (1993) 75: 263–74. [PubMed] [Google Scholar] 49. Спенсер Д.М., Велдман Г.М., Банерджи С., Уиллис Дж., Левин А.Д. Определенные воспалительные механизмы опосредуют ранний колит по сравнению с поздним у мышей. Гастроэнтерология (2002) 122: 94–105. 10.1053 / gast.2002.30308 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Окаясу И., Хатакеяма С., Ямада М., Окуса Т., Инагаки Ю., Накая Р. Новый метод индукции надежного экспериментального острого и хронического язвенного колита у мышей.Гастроэнтерология (1990) 98: 694–702. 10.1016 / 0016-5085 (90) -H [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay-Kumar M. Колит у мышей, индуцированный декстрансульфатом натрия (DSS). Curr Protoc Immunol. (2014) 104: Unit15.25.-15.25.14. 10.1002 / 0471142735.im1525s104 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Файрестейн Г.С. Развивающиеся концепции ревматоидного артрита. Nature (2003) 423: 356–61. 10.1038 / nature01661 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Xu H, Edwards J, Banerji S, Prevo R, Jackson DG, Athanasou NA.Распределение лимфатических сосудов в нормальных и артритных синовиальных тканях человека. Ann Rheum Dis. (2003) 62: 1227–9. 10.1136 / ard.2003.005876 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Zhang Q, Lu Y, Proulx ST, Guo R, Yao Z, Schwarz EM, et al. . Повышенный лимфангиогенез в суставах мышей с воспалительным артритом. Arthritis Res Ther. (2007) 9: R118. 10.1186 / ar2326 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Кеффер Дж., Проберт Л., Казларис Х., Георгопулос С., Касларис Э., Киусис Д. и др.. Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита. Эмбо Дж. (1991) 10: 4025–31. 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Кускофф В., Корганов А.С., Дюшатель В., Деготт С., Бенуа С., Матис Д. Органоспецифическое заболевание, спровоцированное системным аутоиммунитетом. Cell (1996) 87: 811–22. 10.1016 / S0092-8674 (00) 81989-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Bouta EM, Bell RD, Rahimi H, Xing L, Wood RW, Bingham CO и др.. Нацеливание на лимфатическую функцию как новое терапевтическое вмешательство при ревматоидном артрите. Nat Rev Rheumatol. (2018) 14: 94–106. 10.1038 / nrrheum.2017.205 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Proulx ST, Kwok E, You Z, Beck CA, Shealy DJ, Ritchlin CT и др. . МРТ и количественная оценка функции дренирующих лимфатических узлов при воспалительном артрите. Ann NY Acad Sci USA. (2007) 1117: 106–23. 10.1196 / annals.1402.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Чжоу Кью, Вуд Р., Шварц Э.М., Ван И-Дж, Син Л.Визуализация лимфатической системы в ближнем инфракрасном диапазоне демонстрирует динамику лимфотока и лимфангиогенеза во время острой и хронической фаз артрита у мышей. Ревматоидный артрит. (2010) 62: 1881–9. 10.1002 / art.27464 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Proulx ST, Kwok E, You Z, Papuga MO, Beck CA, Shealy DJ и др. . Продольная оценка объемов синовиальной оболочки, лимфатических узлов и костей при воспалительном артрите у мышей с помощью магнитно-резонансной томографии in vivo и микрофокальной компьютерной томографии.Ревматоидный артрит. (2007b) 56: 4024–37. 10.1002 / art.23128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Bouta EM, Ju Y, Rahimi H, de Mesy-Bentley KL, Wood RW, Xing L и др. . Фенотипирование расширяющихся подколенных лимфатических узлов при воспалительном артрите мышей с помощью ультразвукового допплера. PLoS ONE (2013) 8: e73766. 10.1371 / journal.pone.0073766 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Бута Э.М., Вуд РВ, Браун Э.Б., Рахими Х., Ритчлин СТ, Шварц Э.М. In vivo количественная оценка вязкости и давления лимфы в лимфатических сосудах и дренирующих лимфатических узлах артритных суставов у мышей.J Physiol. (2014) 592: 1213–23. 10.1113 / jphysiol.2013.266700 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Бута Э.М., Кузин И., де Меси Бентли К., Вуд Р.В., Рахими Х., Джи Р.К. и др. . Краткий отчет: лечение мышей, трансгенных по фактору некроза опухоли, с помощью фактора некроза опухоли восстанавливает лимфатические сокращения, восстанавливает лимфатические сосуды и может увеличить выход моноцитов / макрофагов. Arthr Rheumatol. (2017) 69: 1187–93. 10.1002 / art.40047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.Манзо А., Капорали Р., Витоло Б., Алесси С., Бенальо Ф, Тодоэрти М. и др. . Субклиническое ремоделирование структуры дренирующих лимфатических узлов при раннем и установленном ревматоидном артрите, оцениваемое с помощью ультразвуковой допплерографии. Ревматология (2011) 50: 1395–400. 10.1093 / ревматология / ker076 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Витечек Дж., Лойек А., Валаччи Г., Кубала Л. Ингибиторы синтазы оксида азота на основе аргинина: терапевтический потенциал и проблемы. Медиаторы Inflamm. (2012) 2012: 318087–22. 10.1155 / 2012/318087 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Детмар М., Браун Л.Ф., Клаффи К.П., Йео К.Т., Кочер О., Джекман Р.В. и др. . Сверхэкспрессия фактора проницаемости сосудов / фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов при псориазе. J Exp Med. (1994) 180: 1141–6. 10.1084 / jem.180.3.1141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Ким К.Е., Кох И-Дж, Чон Би-Х, Чан Си, Хан Дж., Катару Р.П. и др. . Роль макрофагов CD11b + во внутрибрюшинном липополисахарид-индуцированном аберрантном лимфангиогенезе и лимфатической функции в диафрагме. Am J Pathol.(2009) 175: 1733–45. 10.2353 / ajpath.2009.0
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Cursiefen C, Chen L, Borges LP, Jackson D, Cao J, Radziejewski C и др. . VEGF-A стимулирует лимфангиогенез и гемангиогенез при воспалительной неоваскуляризации посредством рекрутирования макрофагов. Дж. Клин Инвест (2004) 113: 1040–50. 10.1172 / JCI20465 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Ristimäki A, Narko K, Enholm B, Joukov V, Alitalo K. Провоспалительные цитокины регулируют экспрессию лимфатического эндотелиального митогена, фактора роста эндотелия сосудов-C.J Biol Chem. (1998) 273: 8413–8. [PubMed] [Google Scholar] 73. Су Дж-Л, Ши Дж-Й, Йен М-Л, Дженг Й-М, Чанг Си Си, Ши Си и др. . Циклооксигеназа-2 индуцирует EP1- и HER-2 / Neu-зависимую регуляцию фактора роста эндотелия сосудов С: новый механизм лимфангиогенеза при аденокарциноме легких. Cancer Res. (2004) 64: 554–64. 10.1158 / 0008-5472.CAN-03-1301 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Чаухан С.К., Джин И, Гоял С., Ли Х.С., Фукслугер Т.А., Ли Х.К. и др. . Новая пролимфангиогенная функция Th27 / IL-17.Кровь (2011) 118: 4630–4. 10.1182 / blood-2011-01-332049 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Чой И., Ли Ю.С., Чунг Х.К., Чой Д., Экоффир Т., Ли Х.Н. и др. . Интерлейкин-8 уменьшает образование послеоперационной лимфедемы, способствуя регенерации лимфатических сосудов. Ангиогенез (2013) 16: 29–44. 10.1007 / s10456-012-9297-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Ока М., Ивата С., Сузуки Х.И., Киёно К., Моришита Ю., Ватабе Т. и др. . Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез.Кровь (2008) 111: 4571–9. 10.1182 / blood-2007-10-120337 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Авраам Т., Далувой С., Зампелл Дж., Ян А., Хавив Ю.С., Роксон С.Г. и др. . Блокада трансформирующего фактора роста-бета1 ускоряет регенерацию лимфы во время заживления ран. Am J Pathol. (2010) 177: 3202–14. 10.2353 / ajpath.2010.100594 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Советский И.Л., Ганта С., Гарденир Дж. К., Торриси Дж. С., Гарсия Норс Г.Д., Хеспе Г.Е. и др. . Цитокины Th3 подавляют лимфангиогенез.PLoS ONE (2015) 10: e0126908. 10.1371 / journal.pone.0126908 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Катару Р.П., Ким Х., Чан Ч., Чой Д.К., Ко Б.И., Ким М. и др. . Т-лимфоциты отрицательно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет (2011) 34: 96–107. 10.1016 / j.immuni.2010.12.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Rehal S, Blanckaert P, Roizes S, von der Weid PY. (2009). Характеристика биосинтеза и механизмов действия простагландина E2 и простациклина в мезентериальных лимфатических сосудах морской свинки.Br. J. Pharmacol. 158, 1961–1970. 10.1111 / j.1476-5381.2009.00493.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Олдрич МБ, Севик-Мурака EM. Цитокины являются системными эффекторами лимфатической функции при остром воспалении. Цитокин (2013) 64: 362–9. 10.1016 / j.cyto.2013.05.015 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Cromer WE, Zawieja SD, Tharakan B, Childs EW, Newell MK, Zawieja DC. Влияние воспалительных цитокинов на функцию лимфатического эндотелиального барьера. Ангиогенез (2014) 17: 395-406.10.1007 / s10456-013-9393-2 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Надь Дж. А., Василе Э., Фенг Д., Сундберг С., Браун Л. Ф., Детмар М. Дж. И др. . Фактор сосудистой проницаемости / фактор роста эндотелия сосудов индуцирует лимфангиогенез, а также ангиогенез. J Exp Med. (2002) 196: 1497–506. 10.1084 / jem.20021244 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Чжан И, Лу И, Ма Л, Цао Х, Сяо Дж, Чен Дж и др. . Активация рецептора-3 фактора роста эндотелия сосудов в макрофагах сдерживает передачу сигналов TLR4-NF-κB и защищает от эндотоксинового шока.Иммунитет (2014) 40: 501–14. 10.1016 / j.immuni.2014.01.013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Polzer K, Baeten D, Soleiman A, Distler J, Gerlag DM, Tak PP, et al. . Блокада фактора некроза опухоли увеличивает лимфангиогенез в суставах мыши и человека. Ann Rheum Dis. (2008) 67: 1610–6. 10.1136 / ard.2007.083394 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Хос Д., Сабан Д.Р., Бок Ф., Регенфус Б., Ондерка Дж., Масли С. и др. . Подавление воспалительного лимфангиогенеза роговицы путем применения местных кортикостероидов.Arch Ophthalmol. (2011) 129: 445–52. 10.1001 / archophthalmol.2011.42 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Yao L-C, Baluk P, Feng J, McDonald DM. Стероидно-резистентное ремоделирование лимфатических путей в дыхательных путях мышей с хроническим воспалением. Am J Pathol. (2010) 176: 1525–41. 10.2353 / ajpath.2010.0 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Ивата С., Кано М.Р., Комуро А., Ока М., Кийоно К., Йоханссон Э. и др. . Ингибирование циклооксигеназы-2 подавляет метастазирование в лимфатические узлы за счет уменьшения лимфангиогенеза.Cancer Res. (2007) 67: 10181–9. 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2366 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Джеймисон Т., Кук Д.Н., Ниббс Р.Дж.Б., Рот А., Никсон С., Маклин П. и др. . Хемокиновый рецептор D6 ограничивает воспалительную реакцию in vivo . Nat Immunol. (2005) 6: 403–11. 10.1038 / ni1182 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ветрано С., Боррони Э.М., Сарухан А., Савино Б., Бонекки Р., Корреале С. и др. . Лимфатическая система контролирует воспаление кишечника и связанный с воспалением рак толстой кишки с помощью хемокинового рецептора-ловушки D6.Gut (2010) 59: 197–206. 10.1136 / gut.2009.183772 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Караман С., Холлмен М., Юн С.Ю., Алкан Х.Ф., Алитало К., Вольфрум С. и др. . Трансгенная сверхэкспрессия VEGF-C вызывает увеличение веса и инсулинорезистентность у мышей. Научный доклад (2016) 6: 31566. 10.1038 / srep31566 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Караман С., Холлмен М., Робчук М.Р., Алитало А., Нурми Н., Морф Б. и др. . Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров.Mol Metab. (2015) 4: 93–105. 10.1016 / j.molmet.2014.11.006 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Скобе М., Хамберг Л.М., Хавигорст Т., Ширнер М., Вольф Г.Л., Алитало К. и др. . Одновременная индукция лимфангиогенеза, ангиогенеза и рекрутирования макрофагов фактором роста эндотелия С сосудов при меланоме. Am J Pathol. (2001) 159: 893–903. 10.1016 / S0002-9440 (10) 61765-8 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Хиракава С., Браун Л.Ф., Кодама С., Паавонен К., Алитало К., Детмар М.VEGF-C-индуцированный лимфангиогенез в сторожевых лимфатических узлах способствует метастазированию опухоли в отдаленные участки. Кровь (2007) 109: 1010–7. 10.1182 / blood-2006-05-021758 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Швагер С., Реннер С., Хеммерле Т., Караман С., Пру С.Т., Фетц Р. и др. . Опосредованная антителами доставка VEGF-C значительно снижает хроническое воспаление кожи. JCI Insight (2018) 3: 1983. 10.1172 / jci.insight.124850 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Слоновость вызывается недостаточным лечением лимфедемы и закупоркой лимфатические сосуды лимфатической системы.Когда лимфа движется по лимфатической системе, она фильтруется сетью небольших структур, известных как лимфатические узлы, которые помогают удалять микроорганизмы (например, вирусы, бактерии и т. Д.) И другие инородные тела. Группы лимфатических узлов расположены по всему телу, в том числе на шее, под мышками (подмышками), в локтях, а также в груди, животе и паху. Помимо лимфатических узлов, лимфатическая система включает селезенку, которая фильтрует изношенные эритроциты и производит лимфоциты, и миндалины, представляющие собой массу лимфоидной ткани в области горла, которая помогает бороться с инфекцией.К лимфатическим тканям также относятся вилочковая железа, относительно небольшой орган за грудиной, который, как считается, играет важную роль в иммунной системе до полового созревания, а также костный мозг, который представляет собой губчатую ткань внутри полостей костей, которая производит клетки крови. . Лимфатическая ткань также может располагаться в других частях тела, таких как кожа, тонкий кишечник, печень и другие органы.

В слаборазвитых регионах Южной Америки, Центральной Африки, Азии, островов Тихого океана и Карибского бассейна обструкция может быть вызвана паразитарным заболеванием, известным как лимфатический филяриатоз.Лимфатический филяриоз вызывается тремя различными видами червей, известными как Brugia malayi, Brugia timori и Wuchereria bancrofti. Эти черви вызывают повреждение и воспаление лимфатической системы. Личиночная форма червей попадает в организм человека через укусы инфицированных комаров.

Генитальный слоновость также может быть вызвана бактериальными заболеваниями, передающимися половым путем, в частности венерической лимфогранулемой (LGV) и донованозом. Бактерия, вызывающая LGV, серовар L1-L3 Chlamydia trachomatis, повреждает лимфатическую систему, приводя к лимфатической обструкции гениталий.Хроническая непроходимость в конечном итоге приводит к генитальному слоновому заболеванию. Донованоз вызывается бактерией гранулематоза Calymmatobacterium (Klebsiella). Донованоз вызывает генитальный слоновость, потому что реакция иммунной системы организма на бактерию вызывает воспаление и сужение (сужение) лимфатических сосудов.

Слоновость также связана с заболеванием, известным как подокониоз. Подокониоз, иногда называемый нефилярийным слоновьем, представляет собой заболевание, вызванное поглощением мельчайших минеральных частиц из почвы через ступни босоногих людей.Считается, что минеральные частицы вызывают реакцию иммунной системы, в конечном итоге приводящую к образованию воспалительных масс узелков (гранулем) в лимфатических сосудах стоп и ног.

Дополнительные причины слоновости включают простейшее заболевание, называемое лейшманиозом, туберкулезом, проказой и повторяющуюся стрептококковую инфекцию. Если лимфедему не лечить, слоновость может возникать вторично после травмы, хирургического вмешательства или облучения. Например, такое лечение, как хирургическое удаление лимфатических узлов для лечения рака, может привести к накоплению лимфы и последующему отеку (лимфедема).

Важная роль кровеносных и лимфатических сосудов в воспалении и аллергии

Ангиогенез и лимфангиогенез, рост новых сосудов из уже существующих, вызывают все больший интерес из-за их роли в росте опухоли и распространении метастазов. Однако ремоделирование сосудов, связанное с повышенной проницаемостью сосудов, также является ключевым признаком многих хронических воспалительных заболеваний, включая астму, атопический дерматит, псориаз и ревматоидный артрит. Основными движущими силами ангиогенеза и лимфангиогенеза являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-) A и VEGF-C, активирующие специфические рецепторы VEGF на эндотелии лимфатических и кровеносных сосудов.Недавние экспериментальные исследования показали сильные противовоспалительные реакции после целенаправленного ингибирования активированных кровеносных сосудов на моделях хронических воспалительных заболеваний. Важно отметить, что наши недавние результаты показывают, что специфическая активация лимфатических сосудов уменьшает как острое, так и хроническое воспаление кожи. Таким образом, антиангиогенная и пролимфангиогенная терапия может представлять собой новый подход к лечению хронических воспалительных заболеваний, в том числе вызванных хроническим аллергическим воспалением.

1. Введение

По данным Всемирной организации по аллергии, аллергические расстройства поражают 30–40% населения мира, и их распространенность возрастает до масштабов эпидемии.Большая часть патологии хронических аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит и астма, является долгосрочным результатом хронического аллергического воспаления в месте воздействия аллергена [1]. Таким образом, чтобы изучить дополнительные возможности лечения хронических аллергических расстройств, важно понимать различные патомеханизмы и свойства хронического воспаления.

Воспаление в целом - это реакция тканей на вредные стимулы, такие как инфекционные агенты, антигены или физическое и химическое повреждение.Помимо повышенной инфильтрации воспалительных клеток в воспаленную ткань, в последние годы стало ясно, что острые и хронические воспалительные процессы связаны с выраженным ремоделированием сосудов. Ангиогенез и лимфангиогенез, рост новых кровеносных сосудов и лимфатических сосудов из уже существующих, вовлечены в ряд физиологических и патологических состояний, таких как заживление ран, рост опухоли и распространение метастазов [2–5]. Ангиогенез и лимфангиогенез также происходят при нескольких хронических воспалительных состояниях, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астму, хроническое воспаление дыхательных путей, атопический дерматит и псориаз [6–9].

Несмотря на то, что кровеносные и лимфатические сосуды играют ключевую роль в острых и хронических воспалительных процессах и, таким образом, могут служить новыми терапевтическими мишенями при воспалительных и аллергических заболеваниях, в настоящее время не существует клинически одобренного лечения, специально регулирующего сосудистую сеть.

2. Функция кровеносных и лимфатических сосудов в тканевом гомеостазе

У позвоночных есть две сосудистые системы: сердечно-сосудистая и лимфатическая. Для выполнения своих функций обе сосудистые системы образуют сильно разветвленные древовидные трубчатые структуры.В сердечно-сосудистой системе сердце перекачивает кровь через артерии в более мелкие артериолы и в капиллярные русла. Оттуда кровь возвращается через венулы и вены к сердцу, чтобы перейти в легкие для новой кислородной нагрузки. В физиологических условиях основные функции кровеносных сосудов включают подачу газов, жидкости, питания и сигнальных молекул к тканям с капиллярами в качестве фактических мест обмена. В этих местах плазма просачивается из капилляров в интерстиций под действием артериального давления и осмотических градиентов.Лимфатические капилляры поглощают эту богатую белком жидкость, тем самым поддерживая не только гомеостаз тканевой жидкости, но и осуществляя иммунный надзор. Лимфатическая сеть состоит из начинающихся вслепую тонкостенных капилляров без покрытия перицитами и с неполной базальной пластинкой, а также собирающих лимфатических сосудов со слоем гладкомышечных клеток, базальной мембраной и клапанами, которые препятствуют обратному току лимфы. Самый большой собирающий лимфатический сосуд, грудной проток, соединяет лимфатическую систему с сердечно-сосудистой системой.У взрослых физиологический ангиогенез и лимфангиогенез встречаются редко. Однако новые лимфатические и кровеносные сосуды образуются во время женского репродуктивного цикла, цикла волос и заживления ран [10, 11].

3. Анатомия кожной и легочно-сосудистой систем

Эпидермальный слой кожи свободен от кровеносных и лимфатических сосудов. В дерме кровеносная сосудистая система организована в глубокое и поверхностное горизонтальное сплетение, из которого отходят капилляры [12, 13].Лимфатическая сосудистая сеть также образует два сплетения вблизи кровеносных сосудов. Ветви от сплетения поверхностных лимфатических сосудов переходят в дермальные сосочки и спускаются в более крупные лимфатические сосуды в нижней части дермы [14]. Основная часть кровеносных микрососудов располагается непосредственно под эпидермисом, тогда как лимфатические сосуды располагаются дальше от эпидермиса [15].

Легочные кровеносные сосуды транспортируют кровь с низким содержанием кислорода от сердца к легким, тогда как бронхиальные сосуды снабжают легкие питательными веществами и кислородом.Бронхиальные кровеносные сосуды выходят из аорты или межреберных артерий и входят в легкое в воротах. В главном стволовом бронхе они разветвляются и спускаются в нижнюю трахею и внелегочные дыхательные пути. Они покрывают все легкое от бронхиального дерева до конечных бронхиол, где бронхиальные сосуды анастомозируют друг с другом, а также с легочными сосудами [16]. Исследования лимфатических сосудов в нормальном легком человека проводятся редко не только потому, что в течение долгого времени не были известны лимфатические специфические маркеры, но также потому, что в легких обычно используемый лимфатический маркер лимфатических сосудов, рецептор эндотелиального гиалуронана (LYVE-) 1 окрашивает оба лимфатических узла. эндотелиальные клетки кровеносных сосудов [17].Недавние исследования с использованием специфического лимфатического маркера эндотелия подопланина показали, что в легких человека лимфатические сосуды выходят за пределы респираторных бронхиол, сопровождая внутрилобулярные артерии глубоко внутри дольки, самой маленькой единицы легкого [18, 19]. В трахее мыши лимфатическая сеть сильно упорядочена, а сосуды ограничены слизистой оболочкой, расположенной между хрящевыми кольцами [8].

4. Роль кровеносных и лимфатических сосудов в воспалении

Кровь и лимфатическая сосудистая система участвуют в воспалительной реакции организма.При остром воспалении эндотелиальные клетки кровеносных сосудов активируются несколькими медиаторами воспаления (например, фактором роста эндотелия сосудов (VEGF-) A, фактором некроза опухоли (TNF-) α , интерлейкином (IL) -6 и IL-1). β ), что приводит к типичным признакам воспаления, усилению кровотока в результате расширения сосудов и образованию отека из-за повышенной проницаемости кровеносных сосудов. Кроме того, экспрессия молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии- (ICAM-) 1, молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM-) 1 и E-селектин на активированных эндотелиальных клетках сосудов крови, делает возможным взаимодействие между лейкоцитами и эндотелием, главное событие воспалительного процесса [20, 21].При хроническом воспалении кровеносные сосуды остаются увеличенными, сверхпроницаемыми и активируются с высокой экспрессией молекул адгезии, что приводит к непрерывной экстравазации воспалительных клеток и жидкости в воспаленную ткань. Ряд воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, астма, атопический дерматит и псориаз, характеризуются выраженным ангиогенезом [7, 9, 22, 23].

Помимо сосудов крови, лимфатическая сосудистая сеть играет важную роль в воспалении.Лимфатические сосуды регулируют воспалительную реакцию путем транспортировки жидкости, экстравазированных лейкоцитов и антигенпрезентирующих клеток из воспаленной ткани в лимфатические узлы и другие вторичные лимфоидные органы, тем самым способствуя уменьшению отека, вызванного воспалением, и инициированию специфический иммунный ответ. Тип хемокинового рецептора C-C (CCR) 7, экспрессируемый дендритными клетками, важен для их миграции в афферентные лимфатические сосуды, которые секретируют соответствующий хемокиновый лиганд (мотив C-C) лиганд (CCL) 21 [24].Лимфангиогенез происходит при нескольких хронических воспалительных состояниях, таких как псориаз человека и мышиные модели хронического воспаления кожи, хронического воспаления дыхательных путей и ревматоидного артрита [8, 25–27].

5. Медиаторы ангиогенеза и лимфангиогенеза при воспалении

В последние годы понимание воспалительных ангиогенных и лимфангиогенных процессов, таких как рост, миграция и выживаемость эндотелиальных клеток, расширилось, и было выявлено множество вовлеченных медиаторов.Наиболее важной молекулой, контролирующей ангиогенез, вызванный воспалением, является VEGF-A, член семейства ангиогенных и лимфангиогенных факторов, таких как VEGF-C, VEGF-D и фактор роста плаценты (PlGF) [6, 28]. VEGF-A передает сигналы через свои рецепторные тирозинкиназы VEGFR-1 и VEGFR-2 и тем самым индуцирует ангиогенез и лимфангиогенез (Рисунок 1). Экспрессия VEGF-A и VEGFR-2 индуцируется цитокинами, такими как TNF- α , тем самым связывая ангиогенез с воспалительными состояниями [14, 29].VEGFR-1 экспрессируется в кровеносных сосудах, тогда как VEGFR-2 экспрессируется как в кровеносных, так и в лимфатических сосудах с высокой экспрессией на кончиках клеток [30]. По сравнению с VEGFR-2, VEGFR-1 имеет более высокое сродство к VEGF-A, но более низкую киназную активность. Сообщалось, что VEGFR-1 улавливает VEGF-A для предотвращения избыточной передачи сигналов через VEGFR-2 во время эмбриогенеза, тогда как у взрослых функция VEGFR-1 остается более неуловимой [31, 32]. Также сообщалось, что некоторые цитокины и хемокины, такие как IL-1, IL-8, IL-18, хемокиновый (мотив C-X-C) лиганд (CXCL) 3 и CXCL12, обладают проангиогенной и лимфангиогенной активностями (таблица 1).


Имя Ссылки

Цитокины
TNF- + [69–]
Ил-1 + [72–74]
IL-6 [41]
IL-8 (CXCL18) [75, 76]
Ил-15 [77]
IL-17 [78]
IL-18 + [79–82]
Хемокины
CXCL1 [83, 84]
CXCL2 [83, 84]
CXCL3 [83–86]
CXCL5 [83, 84]
CXCL6 [83, 84]
CXCL7 [83, 84]
CXCL9 [83]
CXCL12 (SDF-1) [87, 88]
CCL2 (MCP-1) [89, 90]

Сообщалось также об антиангиогенной активности.

Воспалительный лимфангиогенез, как и лимфангиогенез в целом, в основном управляется передачей сигналов VEGFR-2 и -3. Таким образом, VEGF-A-индуцированная передача сигналов VEGFR-2 играет роль не только в ангиогенезе, но также и в лимфангиогенезе. VEGFR-3, который экспрессируется на лимфатических эндотелиальных клетках, связывает VEGF-C и VEGF-D (рис. 1). Однако после протеолитического расщепления VEGF-C также может индуцировать передачу сигналов VEGFR-2 [33–35]. Было показано, что передача сигналов VEGFR-2 и -3 участвует в воспалительном лимфангиогенезе на мышиных моделях воспаления кожи и воспаления дыхательных путей [8, 36, 37].Подробнее об этих моделях мы поговорим позже. Экспрессия лимфангиогенного фактора VEGF-C индуцируется в ответ на различные провоспалительные цитокины, такие как TNF- α и IL-1 β , наиболее вероятно за счет активации ядерного фактора энхансера гена легкого полипептида каппа в B- клеточного (NF- κ B) пути [38, 39]. Кроме того, воспалительные клетки, такие как макрофаги, способствуют образованию лимфатических сосудов, секретируя VEGF-C и VEGF-D [8, 40].TNF- α может также вносить вклад в воспалительный лимфангиогенез дыхательных путей [39].

6. Кровеносные и лимфатические сосуды при хроническом воспалении кожи

Некоторые кожные заболевания, такие как атопический дерматит, контактный дерматит, УФ-повреждение и псориаз, связаны с усилением ремоделирования сосудов (рис. 2) [25, 41, 42]. В пораженной коже при атопическом дерматите и псориазе уровни ангиогенного фактора роста VEGF-A повышены [27, 43, 44], а у пациентов с псориазом уровни VEGF-A в плазме положительно коррелируют с тяжестью заболевания [45]. .

В последние годы был разработан ряд моделей на мышах для изучения ремоделирования сосудов при хроническом воспалении кожи, например, мышей с эпидермально-специфическим нокаутом JunB / C-Jun [46], трансплантация псориатической кожи человека при тяжелом комбинированном иммунодефиците - ( SCID-) [47] и трансгенные мыши K14 (keratin14) VEGF-A [48], которые были разработаны в нашей лаборатории. У этих мышей мышиный VEGF-A164 непрерывно экспрессируется в эпидермальных кератиноцитах под контролем промотора K14.У мышей, гомозиготных по этому трансгену, в возрасте примерно 5-6 месяцев развивается хроническое кожное воспаление, которое имеет большинство признаков псориаза человека, а именно эпидермальную гиперплазию и аномальную терминальную дифференцировку эпидермальных кератиноцитов, типичную лейкоцитарную инфильтрацию, включая CD4 + Т-клетки кожи и накопление эпидермальных CD8 + Т-клеток, а также выраженное увеличение количества и размера кровеносных и лимфатических сосудов (рис. 3) [48]. У гемизиготных трансгенных мышей K14-VEGF-A хроническое воспаление кожи индуцируется применением контактного сенсибилизатора оксазолона [25].Несколько исследований на этих трансгенных мышах K14-VEGF-A, проведенных нашей лабораторией и другими исследователями, подтвердили, что эти мыши представляют собой ценную модель хронического кожного воспаления с соответствующим участием ремоделирования сосудов. В этой модели низкомолекулярный ингибитор VEGFR NVP-BAW2881 показал сильное противовоспалительное действие с уменьшением индуцированного воспалением ангиогенеза и лимфангиогенеза [49]. Кроме того, лечение специфическим анти-VEGFR-2 антителом DC101 подавляло воспаление кожи, инфильтрацию воспалительных клеток и ангиогенез [37], что указывает на то, что ангиогенез играет важную роль в поддержании и прогрессировании заболевания.На этих мышах также изучали важность лимфатической сосудистой сети в воспалении. Неожиданно блокада передачи сигналов VEGFR-3 увеличивала тяжесть воспаления кожи. Напротив, специфическая активация лимфатической сосудистой сети путем внутрикожных инъекций рекомбинантного VEGF-C156S, специфического лиганда VEGFR-3, уменьшала хроническое воспаление кожи [37]. Взятые вместе, гемизиготные мыши K14-VEGF-A tg представляют собой надежную модель для изучения вызванного воспалением ремоделирования сосудов в коже и для проверки потенциальной эффективности новых противовоспалительных препаратов.Однако псориаз - это специфическое для человека заболевание, которое в естественных условиях не наблюдается у животных. Таким образом, были разработаны различные генетические модели и мышиные модели ксенотрансплантата, имитирующие некоторые особенности псориаза человека [50]. Однако, учитывая существенные различия между кожей мыши и человека, большинство этих моделей не в полной мере воспроизводят все характеристики человеческого заболевания. Следовательно, для конкретных патогенетических исследований оценка различных моделей псориаза на мышах может быть полезной.В связи с этим недавно сообщалось, что местное лечение имиквимодом, агонистом толл-подобных рецепторов 7 и 8, вызывает псориазоподобные поражения кожи у людей и мышей с участием оси IL23 / IL17, которая, как известно, играет решающую роль в развитии псориаза у человека [51].

7. Кровеносные сосуды при астме

Астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое характеризуется гиперчувствительностью дыхательных путей, эпизодическими ограничениями воздушного потока и снижением функции легких.Эти симптомы вызваны хроническим воспалением и ремоделированием дыхательных путей, включая увеличение толщины ретикулярной пластинки [52, 53], гиперплазию / гипертрофию гладких мышц и повышенную васкуляризацию [54, 55] малых и больших дыхательных путей [56]. В 1960-х Дунил впервые продемонстрировал участие кровеносных сосудов в астме, показав опухшую слизистую оболочку бронхов с расширенными и перегруженными капиллярами в образцах легких субъектов, умерших от острых астматических приступов [57]. С тех пор повышенная васкуляризация дыхательных путей была обнаружена не только в тяжелых, но и в легких случаях астмы, и в настоящее время хорошо известно, что количество кровеносных сосудов и площадь ткани, покрытой кровеносными сосудами, у пациентов с астмой увеличиваются по сравнению со здоровыми людьми. (рассмотрено в [55]).В легких случаях астмы повышенная васкуляризация подслизистой оболочки во внутренней области дыхательных путей со средой может способствовать ограничению воздушного потока, на что указывает обратная корреляция между васкуляризацией и объемом форсированного выдоха, показателем обструкции дыхательных путей [56]. VEGF-A, основной фактор ангиогенеза, также был повышен в образцах мокроты пациентов с легкой степенью астмы по сравнению со здоровым контролем [58]. Уровни мРНК VEGF-A и VEGFR-1 были увеличены в образцах биопсии легкого от пациентов с легкой или умеренной астмой по сравнению со здоровым контролем.Сообщенная совместная локализация VEGF-A с CD68, основным основным белком и химазопозитивными клетками предполагает, что макрофаги, эозинофилы и тучные клетки являются основным источником VEGF-A в легких [59, 60], что, таким образом, может способствовать ангиогенезу. при астме. Напротив, было показано - в различных условиях in vitro и in vivo - что на эозинофилы, тучные клетки и макрофаги также влияют ангиогенные факторы. Благодаря экспрессии VEGFR-1 эти клетки способны мигрировать в направлении градиентов VEGF-A [61–65].Следовательно, повышенные уровни VEGF-A в месте воспаления способствуют привлечению различных воспалительных клеток, которые сами могут секретировать провоспалительные медиаторы.

Макдональд и его коллеги создали модель инфекции Mycoplasma pulmonis хронического воспаления дыхательных путей как ценный инструмент для исследования хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей у мышей. Эта модель демонстрирует некоторые, хотя и не все, характерные особенности астмы, такие как приток воспалительных клеток, ангиогенез, отек слизистой оболочки, изменения эпителия, фиброз и гиперреактивность бронхов [8, 66].Вскоре после инфицирования M. pulmonis кровеносные сосуды слизистой оболочки увеличиваются за счет пролиферации эндотелиальных клеток, и ангиогенез достигает плато через 14 дней после заражения [8]. Неожиданно исследования блокирования рецепторов VEGF показали, что этот патологический ангиогенез не может быть вызван VEGF-A [8]. Однако блокирование передачи сигналов TNF- α антителом против TNF- α резко снижает ремоделирование кровеносных сосудов через 14 дней после инфицирования M. pulmonis , что позволяет предположить, что передача сигналов TNF- α участвует в этом ангиогенном процессе [ 39].

8. Лимфатические сосуды при хроническом заболевании дыхательных путей

Отек возникает, когда объем утечки из кровеносных сосудов превышает способность лимфатических сосудов дренировать. Такие отеки являются кардинальным признаком хронического воспаления, и действительно, повышенная проницаемость микрососудов, а также отек являются особенностями астмы [67]. Однако сведения об участии лимфатической системы в формировании отека при астме крайне скудны. Только недавно было показано, что лимфангиогенез увеличивается на поздних стадиях идиопатического легочного фиброза, хронического заболевания легких неизвестной этиологии с коварным началом, приводящим к ограничению дыхания и дыхательной недостаточности [68].

В модели хронического воспаления дыхательных путей M. pulmonis на мышах также наблюдается резкое ремоделирование лимфатических сосудов [8]. Надежный лимфангиогенез наиболее распространен на поверхности, обращенной к хрящевым кольцам, которые растут к покрывающему эпителию дыхательных путей. Интересно, что после 4 недель лечения антибиотиками лимфатическое разрастание полностью подавлялось, но лимфатические сосуды регрессировали лишь частично по сравнению с почти полной регрессией кровеносных сосудов [8].VEGF-C, VEGF-D и TNF- α являются основными движущими силами этого ремоделирования. Блокада передачи сигналов VEGFR-3 через растворимый VEGFR-3-Fc или антителом против VEGFR-3 почти полностью предотвращала лимфангиогенез в трахее инфицированных мышей [8]. Напротив, аденовирусная сверхэкспрессия VEGF-C в трахее мыши приводит к усиленному формированию лимфатических филоподий и образованию ростков, подобных тем, которые наблюдаются у мышей, инфицированных M. pulmonis . Иммунофлуоресцентное окрашивание показало, что воспалительные клетки слизистой оболочки, в частности макрофаги F4 / 80 +, являются основным источником VEGF-C в этой модели.Снижение лимфангиогенеза после заражения M. pulmonis также наблюдалось после ингибирования передачи сигналов TNF блокирующим антителом и у мышей ко-TNFR-1 [39].

9. Выводы и перспективы

Имеются явные доказательства того, что у людей ремоделирование сосудов происходит при многих хронических воспалительных заболеваниях. Несмотря на то, что на рынке представлены различные противовоспалительные препараты, не существует специфической терапии, которая препятствовала бы патологическим изменениям сосудов, возникающим во время воспаления.Ангиогенез и лимфангиогенез тесно связаны с хроническим воспалением, и было показано, что нацеливание на кровеносные и лимфатические сосуды является эффективной стратегией в различных экспериментальных моделях хронического воспаления на мышах. Однако следует иметь в виду, что в большинстве состояний активация сосудов, вероятно, представляет собой последующее событие, которое поддерживает воспалительный процесс, но не патогенетическую причину соответствующего заболевания, которая часто остается неизвестной. Тем не менее, антиангиогенная и пролимфангиогенная терапия может представлять новые подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний, в том числе вызванных хроническим аллергическим воспалением.

Вклад авторов

С. Зграгген, А.М. Оксенбейн в равной степени внес свой вклад в эту работу.

Благодарности

Работа в лаборатории авторов поддержана грантом Национального института здравоохранения CA69184, грантами Швейцарского национального научного фонда 3100A0-108207 и 31003A-130627, грантом Европейского исследовательского совета LYVICAM, Oncosuisse, Krebsliga Zurich и Leducq Foundation. .

Подавление воспаления и iNOS улучшает лимфатическую функцию при ожирении

  • Lim, H.Y. et al. У мышей с гиперхолестеринемией наблюдается дисфункция и дегенерация лимфатических сосудов. Американский журнал патологии 175, 1328–1337 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Blum, K. S. et al. Хроническая диета с высоким содержанием жиров ухудшает функцию собирающих лимфатических сосудов у мышей. PLoS One 9, e94713 (2014).

    ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Вейтман, Э.S. et al. Ожирение нарушает транспорт лимфатической жидкости и миграцию дендритных клеток в лимфатические узлы. PloS one 8, e70703 (2013).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • DiSipio, T., Rye, S., Newman, B. & Hayes, S. Заболеваемость односторонним лимфатическим отеком руки после рака груди: систематический обзор и метаанализ. Ланцет. Онкология 14, 500–515 (2013).

    PubMed Google Scholar

  • Грин, А.К., Грант Ф. Д. и Славин С. А. Лимфедема нижних конечностей и повышенный индекс массы тела. N Engl J Med 366, 2136–2137 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Arngrim, N., Simonsen, L., Holst, J. J. & Bulow, J. Снижение лимфатического дренажа макромолекул из жировой ткани у субъектов с ожирением: возможная связь между ожирением и местным воспалением тканей? Международный журнал ожирения 37, 748–750 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Советский, И.L. et al. Ожирение усиливает воспаление и ухудшает лимфатическую функцию на мышиной модели лимфедемы. Am J Physiol Heart Circ Physiol 307, h265–172 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Грегор М. Ф. и Хотамислигил Г. С. Воспалительные механизмы при ожирении. Annu Rev Immunol 29, 415–445 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Хотамислигил, Г.С. Воспаление и нарушение обмена веществ. Nature 444, 860–867 (2006).

    ADS CAS Google Scholar

  • Kintscher, U. et al. Инфильтрация Т-лимфоцитов в висцеральную жировую ткань: основное событие при воспалении жировой ткани и развитии инсулинорезистентности, опосредованной ожирением. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28, 1304–1310 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Нисимура, С.и другие. Эффекторные Т-клетки CD8 + способствуют привлечению макрофагов и воспалению жировой ткани при ожирении. Нат Мед 15, 914–920 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Winer, S. et al. Нормализация инсулинорезистентности, связанной с ожирением, с помощью иммунотерапии. Нат Мед 15, 921–929 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Ву, Х.и другие. Накопление и регулирование Т-клеток при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются в жировой ткани при ожирении. Тираж 115, 1029–1038 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Янг, Х. и др. Ожирение увеличивает производство провоспалительных медиаторов Т-клетками жировой ткани и ставит под угрозу разнообразие репертуара TCR: последствия для системного воспаления и инсулинорезистентности. J. Immunol. 185, 1836–1845 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Хан, Дж. М. и Левингс, М. К. Иммунная регуляция при воспалении жировой ткани, связанном с ожирением. Журнал иммунологии 191, 527–532 (2013).

    CAS Google Scholar

  • Iantorno, M. et al. Ожирение, воспаление и дисфункция эндотелия. J Biol Regul Homeost Agents 28, 169–176 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Луи, С.М., Робертс, Л. С. и Номура, Д. К. Механизмы, связывающие ожирение и рак. Biochimica et biophysica acta 1831, 1499–1508 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Советский И.Л. и др. Лимфатическая функция регулирует контактный гиперчувствительный дерматит при ожирении. Журнал исследовательской дерматологии. 10.1038 / jid.2015.283 (2015).

  • Vuorio, T. et al. Недостаточность лимфатических сосудов у мышей с гиперхолестеринемией изменяет уровни липопротеинов и способствует атерогенезу.Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология 34, 1162–1170 (2014).

    CAS Google Scholar

  • Veronique, A. & Ying, L.H. Возникающая роль лимфатических сосудов в обратном транспорте холестерина. Старение 5, 390–391 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Кан, М. Л. и Рейдер, Д. Дж. Лимфатика как новый активный игрок в обратном транспорте холестерина.Клеточный метаболизм 17, 627–628 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Катару, Р. П. и др. Т-лимфоциты отрицательно регулируют формирование лимфатических сосудов лимфатических узлов. Иммунитет 34, 96–107 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Clavin, N. W. et al. TGF-beta1 является негативным регулятором регенерации лимфатической системы во время заживления ран. Американский физиологический журнал .Сердце и физиология кровообращения 295, h3113–2127 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Ока М. и др. Ингибирование эндогенной передачи сигналов TGF-бета усиливает лимфангиогенез. Кровь 111, 4571–4579 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Платт А. М. и Рэндольф Г. Дж. Миграция дендритных клеток через лимфатическую сосудистую сеть к лимфатическим узлам.Успехи иммунологии 120, 51–68 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Liao, S. et al. Нарушение лимфатического сокращения, связанное с иммуносупрессией. Proc Natl Acad Sci USA 108, 18784–18789 (2011).

    ADS CAS PubMed Google Scholar

  • Маттила, Дж. Т. и Томас, А. С. Синтаза оксида азота: неканонические паттерны экспрессии.Границы иммунологии 5, 478 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Thomsen, L. L. et al. Селективное ингибирование индуцибельной синтазы оксида азота подавляет рост опухоли in vivo : исследования с 1400W, новым ингибитором. Исследования рака 57, 3300–3304 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Wang, J. et al. Ингибирование поли (АДФ-рибоза) полимеразы и индуцибельной синтазы оксида азота защищает от ишемического повреждения миокарда за счет снижения апоптоза.Отчеты по молекулярной медицине 11, 1768–1776 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Nemec, A. et al. Системное применение селективного ингибитора iNOS 1400W или неселективного ингибитора NOS l-NAME по-разному влияет на системное образование оксида азота после пероральной инокуляции Porphyromonas gingivalis у мышей. Архив устной биологии 55, 509–514 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Маурисио, М.Д., Альдасоро, М., Ортега, Дж. И Вила, Дж. М. Эндотелиальная дисфункция при патологическом ожирении. Текущий фармацевтический дизайн 19, 5718–5729 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Прието Д., Контрерас С. и Санчес А. Эндотелиальная дисфункция, ожирение и инсулинорезистентность. Текущая сосудистая фармакология 12, 412–426 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Берг, А.Х. и Шерер, П. Е. Жировая ткань, воспаление и сердечно-сосудистые заболевания. Циркуляционные исследования 96, 939–949 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Avraham, T. et al. Дифференцировка Th3 необходима при фиброзе мягких тканей и лимфатической дисфункции в результате лимфедемы. FASEB J 27, 1114–1126 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Зампелл, Дж.C. et al. Клетки CD4 (+) регулируют фиброз и лимфангиогенез в ответ на застой лимфатической жидкости. PloS one 7, e49940 (2012).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Cromer, W. E. et al. Влияние воспалительных цитокинов на функцию лимфатического эндотелиального барьера. Ангиогенез 17, 395-406 (2014).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Шин, К.и другие. Клетки Th3 и их цитокины регулируют образование и функцию лимфатических сосудов. Нац Коммуна 6, 6196 (2015).

    ADS CAS PubMed Google Scholar

  • Катару, Р. П. и др. Критическая роль макрофагов CD11b + и VEGF в воспалительном лимфангиогенезе, клиренсе антигена и разрешении воспаления. Кровь 113, 5650–5659 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Тинахонес, Ф.J. et al. Инсулинорезистентность, связанная с ожирением, коррелирует с факторами роста эндотелия сосудов жировой ткани и уровнями металлопротеиназы. BMC Physiology 12, 4 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Wada, H. et al. Отличительные характеристики уровней циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов а и С у людей. PloS one 6, e29351 (2011).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Караман, С.и другие. Блокада VEGF-C и VEGF-D модулирует воспаление жировой ткани и улучшает метаболические параметры при диете с высоким содержанием жиров. Молекулярный метаболизм 4, 93–105 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Датта С. и Ахмад Ю. Эффективность и безопасность такролимуса при ревматоидном артрите. Терапевтические достижения при заболеваниях опорно-двигательного аппарата 3, 283–291 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Келли, П.А., Буркарт, Г. Дж. И Венкатараманан, Р. Такролимус: новый иммунодепрессивный агент. Американский журнал фармации системы здравоохранения: AJHP: официальный журнал Американского общества фармацевтов системы здравоохранения 52, 1521–1535 (1995).

    CAS Google Scholar

  • Zawieja, S.D. et al. Нарушения внутренней сократимости мезентериальных лимфатических сосудов в модели метаболического синдрома на крысах. Американский физиологический журнал .Сердце и физиология кровообращения 302, H643–653 (2012).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Коппула С., Кумар Х., Ким И. С. и Чой Д. К. Активные формы кислорода и ингибиторы воспалительных ферментов, НАДФН-оксидазы и iNOS в экспериментальных моделях болезни Паркинсона. Медиаторы воспаления 2012, 823902 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Гашев, А.А., Дэвис, М. Дж. И Завиея, Д. С. Ингибирование активного лимфатического насоса потоком в лимфатических сосудах брыжейки крысы и грудном протоке. J. Physiol. 540, 1023–1037 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Гашева О.Ю., Завиея Д.С. и Гашев А.А. NO-зависимая лимфатическая релаксация, инициированная сокращением: механизм саморегуляции в грудном протоке крысы. Журнал физиологии 575, 821–832 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Гашева О.Ю., Книппа К., Непиющих З.В., Мутухами М., Гашев А.А. Возрастные изменения активных насосных механизмов в грудном протоке крысы. Microcirculation 14, 827–839 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Болен, Х. Г., Ван, В., Гашев, А., Гашева, О., Завьеха, Д.Фазовые сокращения мезентериальных лимфатических сосудов крыс увеличивают базальную и фазовую генерацию оксида азота in vivo . Американский физиологический журнал . Сердце и физиология кровообращения 297, h2319–1328 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Скаллан, Дж. П. и Дэвис, М. Дж. Генетическое удаление базального оксида азота усиливает сократительную активность в изолированных собирающих лимфатических сосудах мыши. Журнал физиологии 591, 2139–2156 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Aldrich, M. B. & Sevick-Muraca, E. M. Цитокины являются системными эффекторами лимфатической функции при остром воспалении. Cytokine 64, 362–369 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Скаллан, Дж. П., Хилл, М. А. и Дэвис, М. Дж. Целостность лимфатических сосудов нарушается при диабете 2 типа из-за нарушения передачи сигналов оксида азота.Сердечно-сосудистые исследования 107, 89–97 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Робинсон, Х.А. и др. Неинвазивная оптическая визуализация лимфатической сосудистой сети мыши. Журнал визуализированных экспериментов: JoVE, e4326, 10.3791 / 4326 (2013).

  • Дэвис-Венн, К.А. и др. Конъюгат с альбуминсвязывающим доменом для визуализации лимфатической системы с флуоресценцией в ближнем инфракрасном диапазоне. Молекулярная визуализация и биология: MIB: официальная публикация Академии молекулярной визуализации 14, 301–314 (2012).

    Google Scholar

  • Sharma, R.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *