Многочисленные опухолевые ткани, включая ПК, демонстрируют общую картину глобального гипометилирования ДНК и специфичного для генов гиперметилирования [20], предполагая, что дефицит или избыток одного углеродного цикла может играть роль в развитии или прогрессировании опухоли. Низкий уровень фолиевой кислоты, измеряемый при обычном питании [21–23] или в кровотоке [24], ранее был связан с более высоким риском рака груди, легких, поджелудочной железы и колоректального рака, а высокий уровень фолиевой кислоты был связан с более низким риском. некоторых [23], но не всех видов рака [8, 25, 26].Однако более поздние исследования [7] сообщили о повышенном риске ПК по сравнению с высокими уровнями фолиевой кислоты в плазме, в то время как диетический фолат [4] был связан с более низким риском ПК; другие [6, 9] не обнаружили связи между циркулирующими концентрациями фолиевой кислоты и риском ПК в Европе и США. Эти несоответствия в результатах могут быть связаны с генетическими различиями или различиями в питании, присущими двум популяциям [23, 27, 28]. Некоторые [29, 30] выдвинули гипотезу, что отчасти увеличение заболеваемости многими аденокарциномами за последние несколько лет частично связано с чрезмерным содержанием фолиевой кислоты в результате обогащения молотого зерна в западных странах, например в США.и Канада произошла в 1998 г. [31]. Эти противоречивые результаты также могут быть связаны с оценкой отдельных питательных веществ в этом пути, не принимая во внимание их синергетическое функциональное взаимодействие с другими питательными веществами. Распутывание этих взаимосвязей улучшит наше понимание потенциальных механизмов, лежащих в основе этих питательных веществ-доноров метильных групп и PC, что в конечном итоге направит усилия по профилактике. Здесь мы оценили, связаны ли верхние уровни потребления ключевых питательных веществ в одноуглеродном цикле: фолиевой кислоты, витаминов B12, B6 и метионина с повышенным риском ПК среди ветеранов-чернокожих и белых американцев.Чтобы получить представление о механизмах этих ассоциаций, мы дополнительно исследовали степень, в которой генетические варианты гена MTHFR [32] изменяют связь между потреблением питательных веществ и риском ПК.

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования и участники

Методы сбора данных описаны в других источниках [33, 34]. Мужчины, прошедшие скрининг на ПК с помощью сывороточного ПСА в течение последних 12 месяцев, были набраны для участия в продолжающемся исследовании методом случай-контроль в Даремском медицинском центре по делам ветеранов (DVAMC) в Дареме, Северная Каролина, с января 2007 года по ноябрь 2009 года.Все испытуемые были не моложе 18 лет и не имели в анамнезе рака простаты. Случаи были новыми пациентами с положительным результатом биопсии раком простаты, которым была назначена пункционная биопсия простаты в урологической клинике DVAMC из-за повышенного уровня ПСА и / или аномального ректального исследования. Из 485 пациентов, которым была назначена биопсия, у 420 была сделана биопсия, и у 166 из них был положительный результат биопсии. Анализы для настоящего исследования были ограничены пациентами, заполнившими диетический опросник (= 144), степень участия 86.7% (144/166). Контрольной группой были пациенты, идентифицированные в амбулаторных урологических клиниках и клиниках первичной медико-санитарной помощи DVAMC (тот же центр, из которого были набраны пациенты), которым не рекомендовалась пункционная биопсия простаты. Состояния, при которых наблюдались эти пациенты, не были связаны с потреблением фолиевой кислоты или других одноуглеродных питательных веществ. Эти негоспитализированные пациенты, направленные в эти клиники, имели право на регистрацию независимо от причины направления. Контрольные группы также не должны были иметь в анамнезе ПК и пройти тест на ПСА в течение одного года после включения в исследование.В контрольной группе не были диагностированы заболевания, связанные с потреблением фолиевой кислоты или других одноуглеродных питательных веществ. Из 421 подходящего контроля 272 заполнили анкету по питанию, что дает 64,5% (272/421) участие. Это исследование было одобрено Университетом Дьюка и институциональными наблюдательными советами DVAMC, и все пациенты подписали письменное согласие.

2.2. Сбор данных

Обученные интервьюеры собирали данные анкет, получали антропометрические измерения (вес и рост) и составляли медицинские записи.Вес измеряли с помощью цифровых весов, а рост был использован для измерения роста [35]. Эти измерения использовались для расчета индекса массы тела (ИМТ), определяемого как вес (в килограммах), деленный на квадрат роста (в квадратных метрах). Все анкеты заполнялись самостоятельно и обычно заполнялись в день запланированного визита в клинику или возвращались вскоре после этого по почте до того, как пациент узнал результат своей биопсии. Анкеты по факторам риска запрашивали информацию о социально-демографических характеристиках, факторах образа жизни, таких как курение и употребление алкоголя, употреблении лекарств и семейном анамнезе ПК.

Диетическая информация была получена с помощью Гарвардского опросника частоты приема пищи (FFQ), разработанного и протестированного [36]. В этом вопроснике из 61 пункта о частоте приема пищи оценивалась частота потребления в соответствии с заранее заданными размерами порций для каждого блюда и напитка. Субъекты сообщили о своем потреблении за последние 12 месяцев, и этот период времени был выбран для учета сезонных колебаний потребления. Ежедневное потребление пищи, питательных веществ и общего количества энергии определялось с использованием указанной частоты потребления и размеров порций.В качестве питательных веществ, представляющих интерес для этого исследования, были питательные вещества одного углеродного цикла, измеряемые в FFQ: фолат, витамин B6, витамин B12 и метионин. Потребление питательных веществ для каждого продукта питания рассчитывалось путем умножения относительной частоты потребления на содержание питательных веществ в заранее заданном размере порции с использованием источников состава пищевых продуктов USDA [37] и данных производителей [38, 39]. Потребление питательных веществ также включало добавки, о которых сообщалось. Фолиевая кислота добавляется в обогащенные продукты в США, и натуральные продукты, содержащие эти витамины, также измерялись и включались в оценки.

2.3. Подготовка образцов ДНК и генотипирование

ДНК выделяли из периферической крови стандартным выделением ДНК (Qiagen Inc., Валенсия, Калифорния, США) и количественно определяли с помощью ультрафиолетовой спектрофотометрии. Перед генотипированием концентрацию ДНК определяли с помощью анализа PicoGreen (Life Technologies, Gaithersburg, MD) и измеряли с использованием измерений интенсивности флуоресценции, построенных против стандартной кривой, которая была построена на основе средней интенсивности флуоресценции стандартов, запущенных в повторении.На основании количественной оценки PicoGreen 10 нг геномной ДНК из каждого образца использовали в анализе iPlex для генотипирования Sequenom-iPlex (Sequenom Inc, Сан-Диего, Калифорния).

Платформа Sequenom MassArray (Sequenom Inc, Сан-Диего, Калифорния) была использована для анализа вариантов MTHRF rs1801133 и rs1801131. Инструменты онлайн-анализа Sequenom (Assay Designer 4.0) были использованы для разработки анализа iPlex для вариантов как часть мультиплексной реакции для запроса 16 различных SNP. Данные были проанализированы с помощью Sequenom-Typer 4.0 программное обеспечение. Генотипирование и анализ Sequenom-iPlex были подтверждены с помощью контролей гДНК CEPH путем выполнения анализа iPlex и сканирования на масс-спектрометре MALDI-TOF. Генотипирование и анализ были выполнены в лаборатории геномики Исследовательского института Дэвида Х. Мердока (DHMRI) (Каннаполис, Северная Каролина). На момент проведения этого анализа было отправлено 364 образца, и 358 успешно дали хорошие спектры для генотипирования с частотой неудач <2,2%. Post-QC (скорость вызова) MTHRF вариантов rs1801133 и rs1801131 составляла 99.70%.

2.4. Статистический анализ

Наша гипотеза заключалась в том, чтобы изучить, было ли более высокое, чем рекомендованное потребление одного углерода, было связано с риском ПК, и была ли эта связь аналогичной при низкосортном и высокомолекулярном ПК. Низкая степень ПК была определена как сумма Глисона <7, а высокая - как сумма Глисона ≥7. Потребление питательных веществ, полученных из FFQ, было оценено для 4 питательных веществ одного углеродного цикла, а затем дихотомизировано как высокое, если потребление питательных веществ было выше рекомендуемого верхнего предела, или как низкое, которое включало нормальный и ниже рекомендуемых уровней.Пороговые значения для фолиевой кислоты, витаминов B-6, B-12 и метионина были установлены Советом по пищевым продуктам и питанию (FNB) и Институтом медицины (IOM) на уровне, превышающем рекомендуемую норму потребления (RDA). Высокий уровень фолиевой кислоты был> 700 мкг / день (рекомендуется 400 мкг / день), высокий уровень витамина B12 был> 25 мкг / день (рекомендуется 2,4 мкг / день), высокий уровень витамина B6 был> 4,5 мг / день (рекомендуется 1,7 мг / день). день), а высокий уровень метионина составлял> 2,6 г / день (исходя из стандартной диеты США, состоящей из 50–100 г белка в день, что соответствует 1,5–3.0 г / день метионина, доктор Скорник из Дартмутского колледжа, личное сообщение).

Потенциальные искажающие факторы (возраст, рост и ИМТ) обычно распределялись в целом и рассматривались как непрерывные переменные при моделировании. Раса была сообщена и классифицирована как афроамериканец, белый и другие (коренные американцы и латиноамериканцы). Включенный семейный анамнез был по материнской линии (дядя по материнской линии) или по отцовской линии (отец, брат или дядя по отцовской линии) (да или нет), и все вместе. Данные о потреблении алкоголя и курения также были предоставлены самими пациентами и разделены на текущие, бывшие и никогда не использовавшиеся категории.

Описательная статистика (средние значения, стандартное отклонение) и процентное соотношение для случаев и контроля использовались для сравнения с использованием критерия 𝑋2 для категориальных переменных и критерия суммы рангов Вилкоксона для непрерывных переменных. Средние значения и стандартные отклонения для витаминов группы B и метионина сравнивали между случаями РП и контролями и между генотипами MTHFR . Безусловная логистическая регрессия использовалась для оценки нечетных соотношений (OR) и 95% доверительных интервалов (95% ДИ) — для связи между высоким потреблением питательных веществ, генотипами и риском ПК.Мультиномиальный анализ использовался для ПК низкой и высокой степени злокачественности с использованием отсутствия рака в качестве эталона. Факторы, скорректированные с учетом всех моделей, включали возраст, расовую принадлежность, семейный анамнез PC, ИМТ, а также статус курения и употребления алкоголя, которые являются искажающими для населения и для этой группы населения. Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.2 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина).

3. Результаты

Клинические характеристики участников исследования описаны в таблице 1. Случаи ПК (= 144) и контроль (= 272) были сопоставимы по возрасту (= 0.06) и высоты (𝑃 = 0,51). Контрольные группы (средний ИМТ = 30,74, SD = 5,64), однако, имели более высокий ИМТ, чем пациенты (средний ИМТ = 29,39, SD = 5,51, = 0,02). Афроамериканцы составили 55% случаев, но только 34% контрольной группы (= 0,0002). Семейный анамнез ПК присутствовал в 24% случаев по сравнению с 13% в контрольной группе (= 0,0072). И пациенты, и контрольная группа были курильщиками в настоящее время или в прошлом (= 0,002). Лёгкая форма заболевания обнаружена в 53% случаев.

В Таблице 2 показаны связи между потреблением фолиевой кислоты, витаминов B6, B12 и метионина в контрольной группе и в случаях ПК, последний далее расслоен на высокий уровень (Глисон ≥ 7) и низкой степени (Глисон <7).По сравнению с мужчинами, сообщающими о более низком потреблении ≤700 мкг / день, у тех, кто сообщал о более высоком потреблении фолиевой кислоты, был аналогичный общий риск ПК (OR = 1,02, 95% ДИ 0,63–1,64) после поправки на потенциальные искажающие факторы. Хотя ни одна из оценок риска не достигла статистической значимости, когда случаи были разделены на низкую и высокую степень, наблюдалась обратная связь между высоким потреблением фолиевой кислоты и высокой степенью ПК (OR = 0,68, 95% ДИ 0,35–1,34) и положительная связь с низким уровнем болезнь старшей степени (OR = 1,42, 95% CI = 0,81–2,47). Подобные закономерности ассоциации наблюдались при оценке потребления витамина B6.Напротив, связь высокого потребления витамина B12 как с HG PC, так и с LG PC не была статистически значимой. Единственным значимым наблюдением было то, что высокое потребление метионина было связано с повышенным риском ПК (OR = 2,1, 95% ДИ 1,1–3,9, = 0,02) по сравнению с потреблением ≤2,6 г / день. Эти ассоциации были несколько сильнее для низкоуровневого PC (OR = 2,8, 95% CI 1,3–5,7, = 0,007). Хотя величина этих ассоциаций была ниже, чем для болезни низкой степени, эти ассоциации имели аналогичное направление для болезни высокой степени (OR = 1.44, 95% ДИ 0,58–3,54, = 0,43). Эти модели ассоциации были похожи у афроамериканцев и белых (данные не показаны).

Мы исследовали, зависит ли риск ПК от общих полиморфизмов MTHFR (таблица 3). Частота этих генотипов в контроле была аналогична таковой в HapMap, где частота минорных аллелей (TT) составляла 8%, частота CT составляла 31% для 677CT, а частота минорных аллелей (CC) составляла 7%, а частота AC составляла 37% для 1298 СНП.В случаях РП 66% были гомозиготными по аллелю MTHFR C677T дикого типа «CC» по сравнению с 35%, которые несли либо 677CT (24%), либо 677TT (11%). В контроле 54% были гомозиготными по аллелю дикого типа C677T (CC), а 46% были либо гомозиготными (TT: 37%), либо гетерозиготными (CT: 9%) носителями варианта MTHFR ; эти варианты были в HWE (= 0,27). Шестьдесят шесть процентов случаев PC были диким типом для варианта A1298C, и 35% несли гетерозиготный (1298AC: 31%) или гомозиготный (1298CC: 4%) вариант.53% контролей были гомозиготными по аллелю A1298C дикого типа (AA), а 47% были либо гомозиготными (CC: 6%), либо гетерозиготными (CA: 41%) носителями варианта MTHFR , и они не отклонялась от HWE (= 0,41). Мы не наблюдали значимой связи между носителями MTHFR C677T (OR = 0,7, 95% ДИ 0,3–1,3) или MTHFR A1298C (OR = 0,70, 95% ДИ 0,37–1,33, = 0,28) и риском ПК (таблица 3).

Для дальнейшей оценки взаимодействия высокого потребления метионина и ассоциации риска ПК с генотипами MTHFR мы измеряем OR и 95% доверительный интервал в случаях ПК. Связь между более высоким потреблением метионина и риском ПК существенно не изменилась в зависимости от генотипа MTHFR C677T (Таблица 4).Однако мы наблюдали значительные различия между потреблением метионина и риском ПК у носителей MTHFR A1298C (OR = 6,7, 95% CI 1,6–27,8) по сравнению с не носителями (OR = 1,0, 95% CI = 0,2–3,9). Член перекрестного продукта для MTHFR, A1298C и метионина был статистически значимым (= 0,045). Таким образом, связь высокого потребления метионина с риском ПК, по-видимому, связана с полиморфизмом MTHFR A1298C в этой популяции.

4. Обсуждение

Наши основные выводы заключались в том, что высокое потребление метионина, который после его преобразования в S-аденозилметионин становится основным донором метила для метилирования ДНК, было связано с более высоким общим риском РПЖ, и эта связь была только проявляется у мужчин с генотипом MTHFR A1298C.Эти ассоциации остались практически неизменными, когда анализ был ограничен афроамериканцами или белыми. Связь между витаминами группы В и риском ПК была незначительной и непоследовательной и не изменялась генотипами MTHFR . Наши результаты согласуются с гипотезой о том, что чрезмерное потребление ключевого питательного вещества одноуглеродного цикла может быть связано с риском ПК, особенно у носителей генотипа MTHFR A1298C. Этот повышенный риск ПК, возможно, связан с ускорением роста ранее существовавших новообразований [40], хотя эти результаты требуют подтверждения в других, более крупных наборах данных.

Механизмы, с помощью которых более высокое потребление метионина может увеличить риск ПК, остаются предположительными. Хотя эти результаты могли быть результатом одной случайности, метионин является ключевым игроком в одноуглеродном цикле метаболизма, поскольку после преобразования в S-аденозилметионин он становится основным донором метила для метилирования ДНК, эпигенетического феномена, связанного с раком [41]. Наши выводы о том, что высокое потребление метионина было связано с повышенным риском ПК, может означать, что доступность метионина на уровнях выше, чем оптимальные, может привести к более высокой биодоступности S-аденозилметионина для передачи метильных групп ДНК, что приводит к гиперметилированию ДНК регуляторных областей ключевых генов. включая опухолевые супрессоры.Например, гиперметилирование промоторных последовательностей CpG генов-супрессоров опухолей и гена GSTP-P1 (глутатион-S-трансфераза) является наиболее частым изменением в клетках ПК и может быть связано с онкогенезом предстательной железы [42]. С другой стороны, более высокие уровни биодоступного метионина могут также нарушить физиологическое равновесие концентраций S-аденозилметионина и гомоцистеина, снижая активность MTHFR [43, 44] и, таким образом, вызывать гипометилирование всего генома, что является признаком рака [45].

В дополнение к более высокому потреблению с пищей, метионин также можно регенерировать, если доступно большее количество циркулирующего 5-метил-ТГФ для реметилирования гомоцистеина в метионин, что может иметь место при высоком потреблении фолиевой кислоты. Однако потребление> 700 мкг фолиевой кислоты в день с пищей и добавками имеет слабую обратную связь с риском ПК, как сообщалось другими [9], а также с витамином B6, принимаемым в дозах, превышающих рекомендуемые, хотя они не наблюдались в текущее исследование. В совокупности наши результаты предполагают, что движущей силой одноуглеродного метаболизма в пораженных тканях ПК может быть метионин, а не фолат, и что предыдущие противоречивые данные в отношении потребления или циркуляции фолиевой кислоты и более высокого риска ПК могут быть приписаны когортам, в которых метионин метаболизм нарушен [5, 46], хотя, конечно, это чисто умозрительное предположение, и в будущем необходимы более крупные исследования для подтверждения наших результатов.

Связи между полиморфизмами PC и MTHFR смешаны [7, 47–51]. Мы не нашли доказательств связи между вариантами гена MTHFR и риском ПК, что согласуется с результатами других [52]. Носители, гетерозиготные по C677T, имеют снижение активности MTHFR на 35%, в то время как гомозиготные носители C677C имеют на 70% меньшую ферментативную активность MTHFR [53]. Варианты A1298C также снижают активность фермента, но в меньшей степени [54]. Вариант C677T находится в каталитическом домене в NH ₂ -концевой области белка, в то время как вариант A1298C находится в регуляторном домене фермента MTHFR в COOH-концевой области белка, где S-аденозил- метионин связывается, аллостерически ингибируя MTHFR [55].В нашем исследовании более высокое потребление метионина, о котором сообщают случаи ПК, может еще больше снизить функцию MTHFR, что уменьшит доступность 5-метил-ТГФ для реметилирования гомоцистеина в метионин, что, в свою очередь, может вызвать накопление гомоцистеина, эффект, который был связан с аденокарциномами грудь и яичник [56, 57].

Связь между риском ПК и повышенным потреблением фолиевой кислоты, витамина B6 и витамина B12 не была очевидна. Хотя мы не можем исключить возможность того, что наши нулевые ассоциации могли быть связаны с ограниченным размером выборки, подтверждение этих результатов в более крупном исследовании будет иметь важное значение.Ульрих и др. [58] наблюдали повышенный риск колоректальной аденомы у лиц с низким потреблением фолиевой кислоты и витаминов группы B, особенно у пожилых людей (старше 60 лет), предполагая, что возраст может изменить связь между фолиевой кислотой и риском рака. Наши результаты показали, что более высокое потребление витамина B12, кофактора реакции метионинсинтазы на регенерацию метионина из гомоцистеина [59], не связано с риском ПК, в отличие от предыдущего исследования, которое показало увеличение общего риска ПК [8].В совокупности наши результаты могут указывать на то, что метаболизм метионина может быть нарушен у пожилых мужчин, у которых развивается ПК, и что потребление более высоких доз метионина может усугубить это нарушение. Этот эффект может быть еще более выраженным у людей, несущих генетический вариант MTHFR A1298C. Дальнейшие исследования необходимы для понимания механизма, лежащего в основе этих ассоциаций, в то время как необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, может ли эффект метионина с высоким содержанием метионина вызывать изменения метилирования [44].

Основным ограничением этого исследования является небольшой размер выборки и, как следствие, неспособность адекватно оценить роль общих вариантов в MTHFR , что ограничивало наши возможности для стратифицированного анализа по классу ПК. Кроме того, небольшой размер выборки вызывает опасения по поводу ошибок типа I для наших важных результатов и ошибок типа II для наших нулевых наблюдений. В этом исследовании афроамериканцы были подвержены более высокому риску PC в целом, хотя анализ, специфичный для расы / этнической принадлежности, выиграл бы от большего размера выборки.Другое ограничение заключается в том, что потребление пищи не учитывает метаболизируемые питательные вещества, а циркулирующие уровни питательных веществ, участвующих в пути одноуглеродного метаболизма, не измерялись, равно как и вышестоящие маркеры уровней гомоцистеина. Кроме того, результаты следует интерпретировать и оформлять как «среди проверяющих», поскольку все случаи и контрольная группа проходили тест на ПСА за последние 12 месяцев; поэтому было бы неясно, как эти результаты будут связаны с популяциями с более низкой частотой тестирования ПСА, поскольку качество диеты (и потребление одноуглеродных питательных веществ) может быть связано с поведением при скрининге.Однако это исследование предоставляет ранние данные в поддержку провокационной гипотезы о том, что чрезмерное потребление питательных веществ одного углеродного цикла [29, 30] может быть связано с повышенным риском ПК. Мы предоставляем новые доказательства повышенного риска ПК в связи с высоким потреблением метионина в зависимости от генотипа MTHFR A12986C.

5. Заключение

Таким образом, наши результаты показывают, что более высокое потребление метионина, предположительно из-за более высокого потребления белка, связано с повышенным риском ПК, независимо от степени поражения, но только у мужчин с полиморфизмом MTHFR A1298C.Эти выводы остаются предварительными и гипотезами. Для подтверждения этих результатов требуются более масштабные исследования.

Благодарности

Эта статья была частично поддержана грантами Министерства обороны PC060233 и Национальных институтов здравоохранения K01, CA104517, S06-GM008049-33, R01CA142983 и R01CA142983-02S1.

Фолиевая кислота и гомоцистеин при хронической болезни почек и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний: что на первом месте — FullText — Cardiorenal Medicine 2017, Vol.7, № 4

Абстрактные

Справочная информация: Гипергомоцистеинемия (Hhcy) встречается примерно у 85% пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) из-за нарушения почечного метаболизма и снижения почечной экскреции. Фолиевая кислота (FA), синтетическая форма витамина B ₉ , имеет решающее значение в превращении гомоцистеина (Hcy) в метионин. Если поступление недостаточного количества FA означает недостаточную конверсию, и уровни Hcy повышаются. Резюме: Hhcy рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при терминальной стадии почечной недостаточности. Hhcy оказывает патогенное действие на основные процессы, участвующие в прогрессировании сосудистого поражения. Исследования показали, что Hhcy предполагает повышенный риск воспаления и повреждения эндотелия, которые приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), инсульту и ХБП. Также было показано, что FA улучшает функцию эндотелия без снижения Hcy, предлагая альтернативное объяснение влияния FA на функцию эндотелия.Недавно роль FA и Hhcy в сердечно-сосудистых заболеваниях и прогрессировании ХБП была возобновлена ​​в некоторых рандомизированных исследованиях. Ключевые сообщения: В общей популяции и у пациентов с ХЗП остается предметом обсуждения, следует ли относить какие-либо положительные эффекты терапии ФА к ее прямому эффекту или к снижению Hhcy. Ожидая результатов подтверждающих исследований, разумно рассматривать ФА с добавлением метилкобаламина или без него в качестве подходящей дополнительной терапии у пациентов с ХБП.

© 2017 S. Karger AG, Базель

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой растущее бремя для мировой системы здравоохранения, поскольку приводит к плохим результатам и высоким затратам. Снижение функции почек связано с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и смертности по сравнению с общей популяцией [1], с постепенным увеличением риска по мере снижения скорости клубочковой фильтрации [2].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее частой причиной смерти при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) [3]. Следует отметить, что люди с ХБП 3 стадии с большей вероятностью умрут от ССЗ, чем разовьются до ТПН. Более того, пациенты с сочетанным сердечно-сосудистым заболеванием и заболеванием почек подвержены гораздо более высокому риску смерти, чем пациенты с любым из них изолированно [4].

В качестве дополнительного подтверждения существования узкой перекрестной помехи, которая может ускорить оба процесса, некоторые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний одновременно играют также роль в прогрессировании ХБП и наоборот.

Эта связь между ССЗ и ХБП присутствует на самых ранних стадиях ХБП; Таким образом, задержка развития ХПН остается основной целью терапии ХБП просто потому, что в настоящее время не существует специальных методов лечения, позволяющих избежать ССЗ в этой популяции. Основой фармакологического лечения ХБП, направленного на замедление прогрессирования до ТПН, являются ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, обладающие гемодинамическим / антигипертензивным и противовоспалительным / антифибротическим действием [5].

Растущее использование методов лечения для ослабления прогрессирующей ХБП, в первую очередь гликемического контроля при диабетической ХБП и лечения артериального давления ингибиторами АПФ и БРА почти при всех формах ХБП, совпало с плато в частоте возникновения ТПН в Соединенных Штатах над последние несколько лет.Однако постоянный уровень заболеваемости, превышающий 100 000 в год, не может быть источником удовлетворения (Годовой отчет USRDS, 2014 г.). Сложные взаимодействия между различными путями прогрессирования ХБП, также включающими FGF-23 и Klotho, притупляют специфические ренопротекторные эффекты традиционных средств, блокирующих РААС [6]. Однако новые лекарства и терапевтические подходы были бы весьма желательны для эффективного замедления прогрессирующей потери функции почек и, надеюсь, снижения сердечно-сосудистой нагрузки у пациентов с ХБП.

Наблюдение за тем, что у людей с очень высоким уровнем общего гомоцистеина в крови (tHcy;> 100 ммоль / л), вызванным врожденными ошибками метаболизма, влияющими на цистатионин-B-синтазу, быстро прогрессирует атеросклероз и тромбоэмболические явления, привело к «гипотезе гомоцистеина, », Что предполагает, что даже умеренное повышение концентрации tHcy может вызвать сердечно-сосудистые заболевания [7].

Хотя средний уровень tHcy в общей популяции составляет около 10-15 ммоль / л, в зависимости от возраста, пола и географического региона у пациентов с ТПН, он составляет в среднем 25-35 ммоль / л [8,9].В различных метаанализах, проведенных в общей популяции, уровень tHcy был определен как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [10,11]. Хотя у здоровых субъектов уровни tHcy могут быть значительно снижены добавлением фолиевой кислоты (FA), витамина B ₁₂ и витамина B ₆ , результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ) пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в значительной степени неутешительны, поскольку ни один частота сердечно-сосудистых событий и смертность не снизились при лечении витаминами [12,13,14].Тем не менее, возможное участие tHcy в качестве фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с ТПН является предметом дискуссий, поскольку различные дизайны исследований (ретроспективные, проспективные наблюдательные исследования и исследования витаминного вмешательства, метаанализы) привели к противоречивым результатам [15, 16,17].

Более того, высокая распространенность гипергомоцистеинемии (Hhcy) у пациентов с ХБП вызвала интерес к потенциальной роли Hhcy как фактора риска прогрессирования ХБП [18,19]. Однако даже для этого результата результаты предыдущих исследований показали нулевой или вредный эффект от приема добавок с витаминами FA и B, включая цианокобаламин [20,21].

Эти противоречивые результаты после первоначального нигилизма привели к критической переоценке влияния изменений метаболизма FA и гомоцистеинемии на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП, которые в конечном итоге считаются результатом сложного взаимодействия между эффектами Hhcy. , FA, активность ферментов / варианты генов и программы обогащения FA, существующие в некоторых странах.

Гомоцистеин и путь ЖК

Гомоцистеин (Hcy), аминокислота, не участвующая в синтезе белка, является промежуточным звеном в метаболизме метионина.Уровни Hcy в плазме определяются несколькими факторами, такими как генетические изменения ферментов метаболизма метионина и дефицит витамина B ₁₂ , витамина B ₆ и FA. ЖК не является биологически активным и требует активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). ЖК является субстратом для клеточного производства тетрагидрофолата, предшественника 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF). MTHFR — ключевой регуляторный фермент, участвующий в фолат-зависимом реметилировании Hcy.Он катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-MTHF, что необходимо для нормальной активности фермента метионинсинтазы (MTS), а также является естественной циркулирующей формой фолиевой кислоты. Фолат переносит 1-углеродные фрагменты в различные органические соединения, увеличивая уровни S-аденозилметионина [22]. 80-90% циркулирующего Hcy связано с белками, 10-20% tHcy присутствует в виде смешанного дисульфида Hcy-цистеина и Hcy (димер Hcy), и <1% присутствует в свободно восстановленной форме [23].

Есть две основные стратегии, которые можно использовать для снижения Hcy: пероральное введение FA или 5-MTHF.Помимо фолиевой кислоты, необходимыми кофакторами в метаболизме Hcy являются витамин B ₆ и витамин B ₁₂ [17]. Hcy находится в точке ветвления метаболических путей: он необратимо разлагается через путь транссульфурации до цистеина или реметилируется обратно до метионина (рис. 1).

Рис. 1

Транссульфурация

Транссульфурация обеспечивается действием двух витамин B ₆ -зависимых ферментов: цистатионин-β-синтазы (CBS) и цистатионин-γ-лиазы (CTH).CBS катализирует конденсацию Hcy и серина до цистатионина, а CTH впоследствии катализирует гидролиз цистатионина до цистеина и α-кетобутирата. CBS человека экспрессируется в печени, почках, мышцах, головном мозге и яичниках, а также во время раннего эмбриогенеза в нервной и сердечной системах [23].

Реметилирование

Реметилирование Hcy до метионина катализируется ферментом MTS и связывает фолатный цикл с метаболизмом Hcy. MTS требует витамина B ₁₂ в качестве кофактора и реактивирует комплекс путем восстановительного метилирования, используя S-аденозилметионин в качестве донора метила [19].В то время как фермент MTS экспрессируется повсеместно, другая система реметилирования Hcy, бетаин-Hcy метилтрансфераза, в основном экспрессируется в печени и почках [23]. Функция фермента MTHFR имеет большое значение в регуляции доступного 5-MTHF для реметилирования Hcy.

MTHFR является ключевым ферментом в метаболизме фолиевой кислоты и Hcy и катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-MTHF, преобладающую циркулирующую форму фолиевой кислоты.Было продемонстрировано, что несколько полиморфизмов генов, участвующих в пути Hcy-метионина, приводят к Hhcy, предполагая, что такие генетические варианты могут играть роль в нескольких многофакторных расстройствах, связанных с Hhcy, которые широко распространены в общей популяции.

Хотя было идентифицировано несколько вариантов гена MTHFR , наиболее охарактеризованными и понятными являются однонуклеотидные полиморфизмы в положении 677 ( MTHFR 677C> T), в положении 1298 ( MTHFR 1298A> C), в положении 1317 ( MTHFR 1317T> C) и в позиции 1793 ( MTHFR 1793G> A) [23,24].

Бэгли и Селхуб показали, что в эритроцитах человек с MTHFR 677CC фолат полностью представлен 5-MTHF. Напротив, носители генотипа 677TT накапливают формилированные фолаты, что указывает на нарушение фолатного цикла [25,26]. Замена 677C> T является наиболее распространенной миссенс-вариацией MTHFR с глобальной распространенностью 40% [25]. Частота этого варианта различается у разных рас: генотип гомозиготы TT равен примерно 1.45% африканских чернокожих, 9,6% турок, 12% индийцев, 41% китайцев и 23% итальянцев [27,28].

Хотя основная функция фермента MTHFR заключается в регулировании доступности 5-MTHF для реметилирования Hcy, патологические последствия вариантов гена MTHFR не могут быть объяснены исключительно повышением уровней Hcy. Следовательно, является предметом споров, является ли причина этой ассоциации повышением уровней Hcy или дефицитом FA, или и тем, и другим.

Hhcy и сердечно-сосудистые заболевания

Hhcy встречается примерно у 85% пациентов с ХЗП из-за нарушения почечного метаболизма и снижения почечной экскреции [29,30] и считается независимым предиктором заболеваемости и смертности от ССЗ при ТПН.

Hhcy оказывает патогенное действие на основные процессы, участвующие в прогрессировании сосудистого повреждения, уже усиленного у пациентов с ХБП. Hhcy вызывает окислительный стресс и противодействует сосудорасширяющим свойствам NO за счет образования S-нитрозогомоцистеина, что приводит к дисфункции эндотелия [31]. После окислительного повреждения эндотелиальные клетки продуцируют различные цитокины, участвующие в воспалительных реакциях. Связью между Hcy и воспалительными факторами, по-видимому, является активированный фактор транскрипции, ядерный фактор-каппа B [32].Hhcy активирует металлопротеиназы и индуцирует синтез коллагена, что приводит к снижению эластичности сосудов [33]. Помимо аномальной функции эндотелия у мышей Hhcy вызывает гипертрофию и ремоделирование сосудов, ухудшает сосудистые свойства и увеличивает жесткость артерий или артериол [34]. Было доказано, что Hcy способствует пролиферации гладкомышечных клеток, что приводит к нескольким взаимодействиям с тромбоцитами, факторами свертывания и липидами [35], и действительно может способствовать опосредованному рецептором скавенджеру захвату макрофагами окисленных ЛПНП, что приводит к образованию пенистых клеток в атеросклероз [36].Эти пути заканчиваются усилением атеросклеротического процесса и воспалительного состояния, присутствующего при ХБП [37,38,39,40,41] (рис. 2).

Рис. 2

Роль гипергомоцистеинемии в атеросклеротическом процессе.

Роль ЖК и витаминов группы В в сердечно-сосудистых заболеваниях

Дисфункция или повреждение эндотелия — это ранний процесс атерогенеза и маркер сосудистых заболеваний. Существует хорошее согласие в поддержку теории о том, что улучшение функции эндотелия снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.Также было показано, что FA улучшает функцию эндотелия без снижения Hcy, предлагая альтернативное объяснение влияния FA на функцию эндотелия. FA улучшает функцию эндотелия при ишемической болезни сердца посредством механизмов, в значительной степени независимых от снижения Hcy [42].

Сосудистые клетки, особенно эндотелиальные клетки, могут быть особенно уязвимы для Hhcy, поскольку они не экспрессируют CBS, первый фермент пути обратной транссульфурации печени или бетаин-Hcy метилтрансферазу, которая катализирует альтернативный путь реметилирования в печени с использованием бетаина в качестве подложка [43,44].Следовательно, эндотелиальные клетки могут элиминировать Hcy только с помощью FA и витамин B ₁₂ -зависимого пути реметилирования, регулируемого MTHFR и MTS. По этой причине нормальная активность как MTHFR, так и MTS важна для предотвращения повышения Hcy до патологического уровня в эндотелиальных клетках сосудов [45].

В экспериментальных моделях ФА улучшает функцию эндотелия за счет снижения внутрисосудистого окислительного стресса, образования внутриклеточного супероксида и увеличения периода полужизни NO [46].Действительно, ЖК модулирует активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), регулируя биодоступность тетрагидробиоптерина (Bh5), кофактора, необходимого для активности фермента eNOS [47, 48]. ФА поддерживает биосинтез Bh5 из дигидробиоптерина (Bh3) за счет донорства протонов и электронов [49]. У мышей добавление ЖК привело к значительному улучшению функции миокарда после искусственной окклюзии коронарной артерии [45] (рис. 2).

Фолиевая терапия снижает, но не нормализует уровни Hcy, часто высокие у пациентов с ХЗП.Механизмы этой устойчивости к фолату полностью не известны, проникновение фолиевой кислоты в клетку опосредуется специфическими рецепторами фолиевой кислоты, экспрессия которых также модулируется статусом фолиевой кислоты, посредством Hcy-зависимого механизма регуляции с участием гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина-E1 (hnRNP- E1). В периферических мононуклеарных клетках пациентов, находящихся на гемодиализе (HD), экспрессия FR2 снижена и не зависит от изменений концентрации Hcy, в то время как внутриклеточный аппарат (мРНК рецептора и hnRNP-E1), возможно, запускающий его регуляцию, сохраняется [50].

Hhcy и риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с терминальной почечной недостаточностью

Heinz et al. [16] в метаанализе ретроспективных (11 исследований с участием 1506 человек), проспективных наблюдательных исследований (12 исследований с участием 1975 человек) и интервенционных исследований (5 исследований с участием 1642 пациентов на диализе) обнаружили, что уровень tHcy является фактором риска для обоих Сердечно-сосудистые заболевания и смертность у пациентов с ТПН, которые не получают дополнительных добавок ФА и не проживают в регионах с обязательным обогащением ФА. Этот эффект был сильнее в проспективных, чем ретроспективных исследованиях.Проспективные исследования, включенные в метаанализ, показали, что у пациентов с ТПН, не получающих добавок, повышение концентрации tHcy на 5 ммоль / л связано с увеличением риска общей смертности на 7% и увеличением риска на 9%. сердечно-сосудистых событий.

Напротив, в рандомизированном проспективном исследовании, проведенном на 341 пациенте с HD, мы не смогли оценить какую-либо роль исходного полиморфизма Hhcy и MTHFR как независимых факторов риска общей и сердечно-сосудистой смертности [17].

Подобно обратной эпидемиологии: более высокая смертность у пациентов с HD с низким уровнем холестерина, 2 исследования показали, что пациенты с очень низким уровнем Hcy в плазме имели худшие результаты, включая более высокую частоту госпитализации и смертности [51,52]. Это поднимает вопрос о том, является ли Hhcy у уремических пациентов следствием, а не причиной сердечно-сосудистых осложнений [53]. В качестве альтернативы, Hcy может быть невиновным свидетелем или суррогатом настоящего виновника. Последняя возможность приводит нас к поиску потенциальных альтернативных кандидатов.Во-первых, накопление Hcy в крови приводит к внутриклеточному увеличению S-аденозилгомоцистеина, мощного конкурентного ингибитора метилтрансферазы, который сам по себе считается предиктором сердечно-сосудистых событий. Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, ДНК-метилтрансферазы являются одной из основных мишеней Hhcy. При ХБП и уремии присутствуют Hhcy и высокий уровень внутриклеточного S-аденозилгомоцистеина, которые связаны с аномальной аллельной экспрессией генов, регулируемых метилированием, таких как импринтированные гены и псевдоавтосомные гены, что указывает на эпигенетическую дисрегуляцию.Эти изменения могут быть отменены после терапии, снижающей Hcy, путем введения фолиевой кислоты. Кроме того, следует иметь в виду, что Hcy в основном связан с белками, и поэтому его эффекты могут быть связаны с гомоцистеинилированием белка. В этом отношении при уремии было обнаружено повышенное гомоцистеинилирование белков, что приводит к нарушениям функции белков [54].

Несмотря на более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с сахарным диабетом с ХБП, как правило, имеют более низкие уровни Hcy, чем пациенты без диабета, независимо от степени хронической почечной недостаточности.Это открытие считается вторичным по отношению к нарушению пути трансметилирования, которое происходит в результате как нарушения утилизации фолиевой кислоты, так и функционального дефицита витамина B ₁₂ , что парадоксальным образом приводит к снижению уровней креатинина и Hcy в сыворотке [55]. Сама по себе гипергликемия может повышать уровень Hcy, плохо подавляемый терапией ЖК [37].

Фолиевая кислота и витамин B: интервенционные исследования сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХЗП

Терапия фолиевой кислотой снижает, но не нормализует уровни Hcy; часто повышается при ХБП, чем выше исходный уровень Hcy, тем лучше его ответ на лечение.Однако результаты интервенционных исследований противоречивы.

Кроме того, оптимальная доза добавок ЖК и витамина B, необходимая для предотвращения ССЗ у пациентов с ТПН, остается неопределенной и составляет от 2,5 до 5 мг ЖК три раза в неделю и до более 15 мг / день. Одновременное введение внутривенных витаминов комплекса B более эффективно для снижения уровня Hcy в сыворотке и восстановления пути реметилирования [37]. Насколько нам известно, существует небольшое количество интервенционных исследований, в которых анализировалось влияние Hcy-снижающих агентов на ранних стадиях ХБП.

Комбинированное лечение, состоящее из правастатина, витамина Е и Hcy-снижающих агентов, снижало артериальное давление, толщину интимы-медиа сонных артерий и экскрецию альбумина с мочой, а также увеличивало опосредованную кровотоком плечевой артерии дилатацию [56].

В метаанализе интервенционных испытаний витаминов группы В Heinz et al. [16], наблюдалось значительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 0,73; p = 0,02), но не снижение риска общей смертности или комбинированной конечной точки, включая общую смертность (относительный риск, 1.01; р = 0,9).

Дальнейший метаанализ включал 3886 пациентов с пациентами с ТПН или поздней стадией ХБП (клиренс креатинина <30 мл / мин) из 7 квалифицированных рандомизированных исследований, направленных на оценку взаимосвязи между терапией ФА (с витамином B или без него ₆ и B ₁₂ ) с сердечно-сосудистыми заболеваниями, указанными в качестве одной из конечных точек. Было показано, что терапия ФА снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 15% у пациентов с ТПН; больший эффект наблюдался у тех, кто лечился более 24 месяцев, и у тех, кто проживал в районах, где не было или частично обогащено зерно.Снижение уровня Hcy более чем на 20% после лечения также было полезным для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от обогащения FA [57].

В рандомизированном проспективном исследовании, проведенном на 341 пациенте с HD, мы исследовали, может ли добавление 5-MTHF по сравнению с лечением FA повлиять на выживаемость пациентов. Мы обнаружили улучшение выживаемости пациентов, получавших 5-MTHF, хотя не было различий в уровнях Hcy между двумя группами терапии [17].

Эти данные не были подтверждены другими исследованиями.В большом двойном слепом РКИ с участием 2056 участников с запущенной ХБП или ТПН и высоким уровнем Hcy, наблюдавшихся в течение 3,2 года, лечение высокими дозами витаминов FA и B не улучшило выживаемость и не снизило частоту сосудистых заболеваний [21].

Мета-анализ 10 исследований пришел к выводу, что терапия, снижающая Hcy, не связана со значительным снижением риска сердечно-сосудистых событий, инсульта и общей смертности среди пациентов с ХБП [58]. Отклонение от предыдущего метаанализа может отражать участие в некоторых РКИ большого числа участников DM и их эффективность в зонах обогащения зерна.

Несколько ретроспективных анализов показали, что многочисленные факторы, включая возраст, исходные уровни tHcy, обогащение зерновыми жирными кислотами, статус B ₁₂ , функцию почек, сопутствующие заболевания и лекарства, могут изменять влияние терапии витамином B на риск сосудов высокая tHcy.

Hhcy, FA и почечная болезнь

Повреждение почек может быть связано с теми же путями, активируемыми Hhcy на клетках сосудистой стенки, а также с уменьшением доступности FA и способными способствовать повреждению сердечно-сосудистой системы.Кроме того, они усиливают хроническое воспаление у пациентов с ХБП. Воспаление, помимо того, что является важным звеном между ХБП и ССЗ, участвует в прогрессировании ХБП [59].

Наблюдательные исследования показали, что Hhcy связан с риском развития ХБП и альбуминурии [60,61].

Напротив, предыдущие испытания указали на нулевой или вредный эффект добавок с витаминами FA и B, включая цианокобаламин. В исследовании HOST лечение высокими дозами FA (40 мг / день) и другими витаминами группы B (витамин B ₆ , 100 мг / день; витамин B ₁₂ , 2 мг / день) не улучшало выживаемость или отложить время до начала диализа у пациентов с далеко зашедшими стадиями ХБП или ТПН [20].Исследование DIVINe показало, что лечение ЖК (2,5 мг / день) и витаминами группы B (витамин B ₆ , 25 мг / день; цианокобаламин, 1 мг / день) приводило к большему снижению СКФ и увеличению сосудистых событий в 238 пациентов с диабетической нефропатией [20]. Недавнее исследование с участием 630 итальянских кавказцев выявило более низкую частоту полиморфизмов MTHFR 677C> T и A1298A> C среди диализных пациентов с терминальной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами без или с легкой или умеренной почечной недостаточностью, что предполагает защитную роль оба полиморфизма функции почек [62].

Hcy, FA и трансплантация почки

У реципиентов почечного трансплантата время диализа, анемия и хроническая иммуносупрессия могут вызвать сочетание иммунологических реакций, протромботического состояния, дисметаболических изменений и воспалительных аномалий, которые в значительной степени приводят к повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с населением в целом [63].

Лечение стабильных реципиентов трансплантата почки поливитаминами, содержащими высокие дозы FA, B ₆ и B ₁₂ , снижает уровни tHcy, но не снижает исходы ССЗ или общую смертность в этой популяции пациентов [64].

Перспективы на будущее

Недавно интерес к роли FA и Hhcy в ССЗ и прогрессировании ХБП возобновился после публикации метаанализа и 2 крупных рандомизированных исследований.

В большом метаанализе генетических исследований и клинических испытаний было заявлено, что эффективность терапии ФА в профилактике инсульта следует оценивать с учетом комбинированных эффектов исходного уровня фолиевой кислоты, полиморфизма гена C677T MTHFR и участия в исследованиях. стран, где есть или нет программа обогащения ФА [65].

Китайское исследование по первичной профилактике инсульта (CSPPT), крупное рандомизированное исследование среди взрослых с артериальной гипертензией без инсульта или инфаркта миокарда в анамнезе, было разработано с использованием индивидуальных измерений генотипа MTHFR и исходного уровня фолиевой кислоты, чтобы проверить гипотезу о наличии больший эффект вмешательства FA в азиатском регионе без программы обогащения FA. CSPPT обнаружил, что терапия ингибиторами АПФ в сочетании с ФА по сравнению с одними только ингибиторами АПФ значительно снижает относительный риск первого инсульта на 21%.Среди лиц с генотипами CC или CT самый высокий риск инсульта и наибольшая польза от терапии FA были у лиц с самым низким исходным уровнем фолиевой кислоты. Кроме того, людям с генотипом TT может потребоваться более высокая доза добавок ЖК для преодоления биологически недостаточного уровня [66].

Предварительно определенное почечное субисследование CSPPT изучало эффекты комбинированного лечения ингибиторами АПФ и ЖК по сравнению с одними ингибиторами АПФ в снижении риска снижения функции почек у пациентов с гипертонией [67].Исследование проводилось в популяции без обогащения ФА, включая участников с различным спектром функции почек на исходном уровне от нормальной до умеренной ХБП, и цианокобаламин не использовался в терапии. Авторы обнаружили, что лечение ингибиторами АПФ плюс ФА по сравнению с одними ингибиторами АПФ снижает риск прогрессирования ХБП на 21% и скорость снижения рСКФ на 10% у пациентов с артериальной гипертензией. Пациенты с ХБП получили наибольшую пользу от терапии ФА, при этом риск прогрессирования ХБП и скорость снижения рСКФ снизились на 56 и 44% соответственно.В группе ингибиторов АПФ плюс FA как размер увеличения сывороточного фолата, так и падение Hcy были больше у участников с ХЗП, чем у пациентов без ХЗП. В частности, наибольшее снижение уровня Hcy в сыворотке наблюдалось у гомозигот по полиморфизму MTHFR C677T, тогда как величина снижения у лиц с генотипами CC / CT была относительно небольшой. Подобно риску инсульта, обнаруженному при CSPPT, ожидается, что влияние генотипа MTHFR на прогрессирование ХБП будет зависеть от уровня фолиевой кислоты в рационе населения.

Кроме того, авторы провели исследовательский анализ подгрупп, чтобы оценить влияние лечения на первичный результат в различных подгруппах участников с ХБП: снижение риска ХБП наблюдалось в подгруппе с диабетом.

Противоположные результаты, полученные в этих исследованиях по сравнению с предыдущими исследованиями, можно частично объяснить различиями в характеристиках пациентов и схемах лечения в этих исследованиях. Исходные уровни FA могут влиять на эффективность интервенционной терапии FA.Оба испытания проводились на популяции без обогащения зерна ФА, в то время как два других исследования проводились в странах с программами обогащения ФА.

Эффективность терапии ФА, обнаруженная в 2 исследованиях, может зависеть от степени сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. Фактически, в CSPPT были включены взрослые без инсульта и инфаркта миокарда в анамнезе. В отношении почечного подисследования CSPPT необходимо отметить, что участниками были пациенты с ХБП легкой и средней степени тяжести, в то время как в исследование HOST были включены пациенты с распространенной ХБП или ТПН.

Подтверждение результатов, полученных в обоих исследованиях, требует исследований в других странах без обогащения ФА. Влияние терапии ФА на больных сахарным диабетом с ХБП или без нее требует уточнения.

Кроме того, с учетом значительной вариабельности уровней фолиевой кислоты в крови, обнаруженной также в странах с обогащением ЖК и широко распространенным использованием добавок ЖК [67], результаты двух исследований позволяют предположить, что возможно дальнейшее снижение заболеваемости инсультом и ХБП. прогрессирование при использовании более направленной терапии ЖК, в частности, среди пациентов с генотипом TT и низким или умеренным уровнем фолиевой кислоты.Помимо этих соображений, как в общей популяции, так и у пациентов с ХЗП, остается предметом обсуждения, связаны ли какие-либо положительные эффекты терапии ФА с ее прямым эффектом или с уменьшением Hhcy.

В ожидании результатов подтверждающих исследований разумно рассматривать ФА с добавлением метилкобаламина или без него в качестве подходящей дополнительной терапии у пациентов с ХБП. Для пациентов с ранней ХБП, которым не нужно ограничивать потребление калия или фосфора, это может происходить в форме здоровой диеты, богатой естественными источниками фолиевой кислоты, и путем использования добавок ЖК после того, как статус / уровни фолиевой кислоты будут подтверждено, на более поздних стадиях ХБП.

Заявление о раскрытии информации

Конфликты интересов, подлежащие раскрытию, отсутствуют.

Список литературы

1. Сарнак М.Дж., Леви А.С., Скулверт А.С. и др.: Заболевание почек как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: заявление Совета Американской кардиологической ассоциации по почкам при сердечно-сосудистых заболеваниях, исследованиях высокого кровяного давления, клинической кардиологии, эпидемиологии и профилактике .Циркуляция 2003; 108: 2154-2169.
2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY: Хроническая болезнь почек и риски смерти, сердечно-сосудистые события и госпитализация. N Engl J Med 2004; 351: 1296-1305.
3. Коллинз А.Дж., Фоли Р.Н., Чаверс Б. и др.: Годовой отчет системы данных по почкам США за 2013 год.Am J Kidney Dis 2014; 63 (добавлено): A7.
4. McCullough PA, Steigerwalt S, Tolia K, et al: Сердечно-сосудистые заболевания при хроническом заболевании почек: данные Программы ранней оценки почек (KEEP). Curr Diab Rep 2011; 11: 47-55.
5. Turner JM, Bauer C, Abramowitz MK, Melamed ML, Hostetter TH: Лечение хронической болезни почек.Kidney Int 2012; 81: 351-362.
6. Cozzolino M, Gentile G, Mazzaferro S, Brancaccio D, Ruggenenti P, Remuzzi G: Артериальное давление, протеинурия и фосфаты как факторы риска прогрессирующего заболевания почек: гипотеза. Am J Kidney Dis 2013; 62: 984-992.
7. Маккалли К.С.: Гомоцистеин и сосудистые заболевания.Нат Мед 1996; 2: 386-389.
8. Рефсум Х, Нурк Э., Смит А.Д. и др.: Исследование гомоцистеина в Хордаланде: исследование гомоцистеина, его детерминант и ассоциаций с заболеванием на уровне сообщества. J Nutr 2006; 136 (доп.): 1731–1740 гг.
9. Робинсон К. Заболевания почек, гомоцистеин и сердечно-сосудистые осложнения.Циркуляция 2004; 109: 294-295.
10. Wald DS, Law M, Morris JK: Гомоцистеин и сердечно-сосудистые заболевания: данные метаанализа о причинной связи. BMJ 2002; 325: 1202.
11. Гомоцистеин и риск ишемической болезни сердца и инсульта: метаанализ.JAMA 2002; 288: 2015-2022.
12. Тул Дж. Ф., Малинов М. Р., Чамблесс Л. Е. и др.: Снижение уровня гомоцистеина у пациентов с ишемическим инсультом для предотвращения повторного инсульта, инфаркта миокарда и смерти: рандомизированное контролируемое исследование витаминного вмешательства для профилактики инсульта (VISP). JAMA 2004; 291: 565-575.
13. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al: Снижение уровня гомоцистеина и сердечно-сосудистые события после острого инфаркта миокарда. N Engl J Med 2006; 354: 1578-1588.
14. Лонн Э., Юсуф С., Арнольд М.Дж. и др.: Снижение уровня гомоцистеина с помощью фолиевой кислоты и витаминов группы В при сосудистых заболеваниях.N Engl J Med 2006; 354: 1567-1577.
15. Сулиман М.Э., Линдхольм Б., Барани П., Куреши А.Р., Стенвинкель П. Снижение уровня гомоцистеина не является основной целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек. Семин Дайал 2007; 20: 523-529.
16. Heinz J, Kropf S, Luley C, Dierkes J: Гомоцистеин как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получающих диализ: метаанализ.Am J Kidney Dis 2009; 54: 478-489.
17. Cianciolo G, La Manna G, Coli L и др.: Введение 5-метилтетрагидрофолата связано с продлением выживаемости и уменьшением воспаления у пациентов с ESRD. Ам Дж. Нефрол 2008; 28: 941-948.
18. Marti F, Vollenweider P, Marques-Vidal PM и др.: Гипергомоцистеинемия независимо связана с альбуминурией в популяционном исследовании CoLaus.BMC Public Health 2011; 11: 733.
19. Ponte B, Pruijm M, Marques-Vidal P и др.: Детерминанты и бремя хронической болезни почек в популяционном исследовании CoLaus: поперечный анализ. Трансплантат Nephrol Dial 2013; 28: 2329-2339.
20. House AA, Eliasziw M, Cattran DC, et al: Влияние терапии витамином B на прогрессирование диабетической нефропатии: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA 2010; 303: 1603-1609.
21. Джеймисон Р.Л., Хартиган П., Кауфман Дж. С. и др.: Влияние снижения уровня гомоцистеина на смертность и сосудистые заболевания при запущенной хронической болезни почек и терминальной стадии почечной недостаточности: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2007; 298: 1163-1170.
22. Йи Ф, Ли П.Л .: Механизмы индуцированного гомоцистеином гломерулярного повреждения и склероза.Ам Дж. Нефрол 2008; 28: 254-264.
23. Cheng X: Обновление взаимосвязи между терапией, снижающей гипергомоцистеинемию, и сердечно-сосудистыми событиями. Cardiovasc Ther 2013; 31: e19-e26.
24. Homberger A, Linnebank M, Winter C и др.: Геномная структура и варианты транскриптов гена метилентетрагидрофолатредуктазы человека.Eur J Hum Genet 2000; 8: 725-729.
25. Бэгли П.Дж., Селхуб Дж.: Распространенная мутация в гене метилентетрагидрофолатредуктазы связана с накоплением формилированных тетрагидрофолатов в эритроцитах. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13217-13220.
26. Bottiger AK, Hurtig-Wennlof A, Sjostrom M, Yngve A, Nilsson TK: Ассоциация общего гомоцистеина плазмы с генотипами метилентетрагидрофолатредуктазы 677C> T, 1298A> C и 1793G> A и соответствующими гаплотипами у шведских детей и подростков.Int J Mol Med 2007; 19: 659-665.
27. Yun L, Xu R, Li G и др.: Гомоцистеин и полиморфизм гена C677T его ключевого метаболического фермента MTHFR являются факторами риска раннего повреждения почек при гипертонии в китайской ханьской популяции. Медицина (Балтимор) 2015; 94: e2389.
28. Sazci A, Ergul E, Kaya G, Kara I. Частоты генотипов и аллелей полиморфного гена метилентетрагидрофолатредуктазы в Турции.Cell Biochem Funct 2005; 23: 51-54.
29. де Конинг Л., Ху Ф. Б. Снижение уровня гомоцистеина при терминальной стадии почечной недостаточности: есть ли польза для сердечно-сосудистой системы? Циркуляция 2010; 121: 1379-1381.
30. Анан Ф., Масаки Т., Умено Й. и др.: Корреляция между уровнями гомоцистеина и атеросклерозом у японских пациентов с диабетом 2 типа.Метаболизм 2007; 56: 1390-1395.
31. Stamler JS, Osborne JA, Jaraki O, et al: Неблагоприятные сосудистые эффекты гомоцистеина модулируются релаксирующим фактором эндотелия и соответствующими оксидами азота. Дж. Клин Инвест, 1993; 91: 308-318.
32. Au-Yeung KK, Woo CW, Sung FL, Yip JC, Siow YL, OK: Гипергомоцистеинемия активирует ядерный фактор-каппаB в эндотелиальных клетках через окислительный стресс.Circ Res 2004; 94: 28-36.
33. Сен У, Мишра ПК, Тяги Н., Тяги СК: Гомоцистеин к сероводороду или гипертонии. Cell Biochem Biophys 2010; 57: 49-58.
34. Wustmann K, Klaey M, Burow A, Shaw SG, Hess OM, Allemann Y: Дополнительный эффект гомоцистеин- и понижающей холестерин терапии на эндотелий-зависимую вазодилатацию у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.Cardiovasc Ther 2012; 30: 277-286.
35. Ли Х., Льюис А., Бродский С., Ригер Р., Иден С., Голигорский М.С.: Гомоцистеин индуцирует 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент редуктазу в эндотелиальных клетках сосудов: механизм развития атеросклероза? Циркуляция 2002; 105: 1037-1043.
36. Thampi P, Stewart BW, Joseph L, Melnyk SB, Hennings LJ, Nagarajan S: Диетический гомоцистеин способствует развитию атеросклероза у мышей с дефицитом апоЕ, индуцируя экспрессию рецепторов скавенджера. Атеросклероз 2008; 197: 620-629.
37. Wu CC, Zheng CM, Lin YF, Lo L, Liao MT, Lu KC: Роль гомоцистеина в терминальной стадии почечной недостаточности.Clin Biochem 2012; 45: 1286-1294.
38. Cianciolo G, Donati G, La Manna G и др.: Сердечно-сосудистое бремя у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Минерва Урол Нефрол 2010; 62: 51-66.
39. Pecoits-Filho R, Lindholm B, Stenvinkel P: Синдром недоедания, воспаления и атеросклероза (МИА) — суть дела.Нефрол Dial Transplant 2002; 17 (приложение 11): 28-31.
40. Udeanu M, Guizzardi G, Di Pasquale G, et al: Взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и уровнями C-реактивного белка у пациентов с NSTEMI с почечной дисфункцией: ретроспективное исследование. БМК Нефрол 2014; 15: 152.
41. Colì L, Donati G, Cappuccili ML, Cianciolo G, Comai G, Cuna V, Carretta E, La Manna G, Stefoni S: Роль типа сосудистого доступа гемодиализа в статусе воспаления и активации моноцитов.Int J Art Organs 2011; 34: 481-488.
42. Доши С.Н., МакДауэлл И.Ф., Моат С.Дж. и др.: Фолиевая кислота улучшает функцию эндотелия при ишемической болезни сердца через механизмы, в значительной степени независимые от снижения уровня гомоцистеина. Circulation 2002; 105: 22-26.
43. Финкельштейн JD: Метионин метаболизм у млекопитающих.J Nutr Biochem 1990; 1: 228-237.
44. Li YN, Gulati S, Baker PJ, Brody LC, Banerjee R, Kruger WD: Клонирование, картирование и анализ РНК гена метионинсинтазы человека. Hum Mol Genet 1996; 5: 1851-1858.
45. Дебречены B, Дебрецены L: Роль понижающих уровень гомоцистеина витаминов группы B в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.Cardiovasc Ther 2014; 32: 130-138.
46. Stroes ES, van Faassen EE, Yo M, et al: Фолиевая кислота восстанавливает дисфункцию эндотелиальной синтазы оксида азота. Circ Res 2000; 86: 1129-1134.
47. Моенс А.Л., Вринтс С.Дж., Клэйс М.Дж., Тиммерманс Дж. П., Чемпион Х.С., Касс Д.А.: Механизмы и потенциальные терапевтические цели фолиевой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 294: h2971-h2977.
48. Kwon NS, Nathan CF, Stuehr DJ: Пониженный биоптерин как кофактор образования оксидов азота мышиными макрофагами. J. Biol Chem 1989; 264: 20496-20501.
49. Тайе М.А., Марлетта М.А.: Макрофагальное окисление L-аргинина до оксида, нитрита и нитрата азота.Тетрагидробиоптерин необходим в качестве кофактора. J. Biol Chem 1989; 264: 19654-19658.
50. Perna AF, Lanza D, Sepe I, Conzo G, Altucci L, Ingrosso D: Измененная экспрессия рецептора 2 фолиевой кислоты у пациентов с уремией на гемодиализе: последствия для устойчивости к фолиевой кислоте. Трансплантат Nephrol Dial 2013; 28: 1214-1224.
51. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, McAllister CJ, Kopple JD: низкий, а не высокий уровень общего гомоцистеина в плазме является индикатором плохого исхода у пациентов, находящихся на гемодиализе. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 442-453.
52. Наир А.П., Немировский Д., Ким М. и др.: Повышенный уровень гомоцистеина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.Гора Синай J Med 2005; 72: 365-373.
53. Байес Б., Пастор М.С., Бонал Дж. И др.: Гомоцистеин, С-реактивный белок, перекисное окисление липидов и смертность у пациентов, находящихся на гемодиализе. Пересадка нефрола Dial 2003; 18: 106-112.
54. Перна А.Ф., Ингроссо Д., Виолетти Э. и др.: Гипергомоцистеинемия при уремии — красный флаг в нарушенной цепи.Semin Dial 2009; 22: 351-356.
55. Лу К.С., Ма В.Й., Чен С.К. и др.: Влияние диабета на терапию, снижающую уровень гомоцистеина, у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Clin Chim Acta 2011; 412: 1234-1239.
56. Nanayakkara PW, van Guldener C, ter Wee PM, et al: Влияние стратегии лечения, состоящей из снижения правастатина, витамина E и гомоцистеина, на толщину интима-медиа сонной артерии, эндотелиальную функцию и функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени. болезнь: результаты исследования «Антиоксидантная терапия при хронической почечной недостаточности» (ATIC).Arch Intern Med 2007; 167: 1262-1270.
57. Qin X, Huo Y, Langman CB, et al: Терапия фолиевой кислотой и сердечно-сосудистые заболевания при ESRD или запущенном хроническом заболевании почек: метаанализ. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 482-488.
58. Pan Y, Guo LL, Cai LL, et al: Гомоцистеинснижающая терапия не приводит к снижению сердечно-сосудистых исходов у пациентов с хроническим заболеванием почек: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Br J Nutr 2012; 108: 400-407.
59. Рао М., Вонг С., Канецкий П. и др.: Полиморфизм гена цитокинов и прогрессирование почечных и сердечно-сосудистых заболеваний. Kidney Int 2007; 72: 549-556.
60. Jager A, Kostense PJ, Nijpels G, et al: Уровни гомоцистеина в сыворотке связаны с развитием (микро) альбуминурии: исследование Hoorn.Артериосклер Thromb Vasc Biol 2001; 21: 74-81.
61. Ниномия Т., Киёхара Ю., Кубо М. и др.: Гипергомоцистеинемия и развитие хронической болезни почек в общей популяции: исследование Хисаямы. Am J Kidney Dis 2004; 44: 437-445.
62. Trovato FM, Catalano D, Ragusa A, et al: Связь полиморфизмов гена MTHFR с почечными и сердечными заболеваниями.Мировой журнал J Nephrol 2015; 4: 127-137.
63. La Manna G, Cappuccilli ML, Cianciolo G и др.: Сердечно-сосудистые заболевания у реципиентов почечного трансплантата: прогностическое значение генотипов воспалительных цитокинов. Трансплантация 2010; 89: 1001-1008.
64. Bostom AG, Carpenter MA, Kusek JW, et al: Снижение уровня гомоцистеина и сердечно-сосудистые заболевания у реципиентов почечного трансплантата: первичные результаты исследования фолиевой кислоты для уменьшения исходов сосудов при трансплантации.Циркуляция 2011; 123: 1763-1770.
65. Холмс М.В., Ньюкомб П., Хубачек Дж. А. и др.: Модификация влияния диетического фолата популяции на связь между генотипом MTHFR, гомоцистеином и риском инсульта: метаанализ генетических исследований и рандомизированных испытаний. Ланцет 2011; 378: 584-594.
66. Huo Y, Li J, Qin X и др.: Эффективность терапии фолиевой кислотой в первичной профилактике инсульта среди взрослых с артериальной гипертензией в Китае: рандомизированное клиническое исследование CSPPT. JAMA 2015; 313: 1325-1335.
67. Xu X, Qin X, Li Y и др.: Эффективность терапии фолиевой кислотой при прогрессировании хронического заболевания почек: Подраздел исследования почек в исследовании первичной профилактики инсульта в Китае.JAMA Intern Med 2016; 176: 1443-1450.
68. Ян К., Когсвелл М.Э., Хамнер Х.С. и др.: Источник фолиевой кислоты, обычное потребление, а также статус фолиевой кислоты и витамина B-12 у взрослых в США: Национальное исследование здоровья и питания (NHANES) 2003-2006. Am J Clin Nutr 2010; 91: 64-72.

Автор Контакты

Гаэтано Ла Манна

Отделение нефрологии, диализа и трансплантации почек

St.Больница Орсола, улица Г. Массаренти 9

IT-40138 Болонья (Италия)

Электронная почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 21 июня 2017 г.
Дата выпуска: октябрь 2017 г.

Количество страниц для печати: 12
Количество рисунков: 2
Количество столов: 0

ISSN: 1664-3828 (печатный)
eISSN: 1664-5502 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CRM

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако с учетом продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Защита докторской степени, 4 октября 2019 г.

В пятницу на прошлой неделе, 4 октября, я защитил кандидатскую диссертацию и наконец могу называть себя доктором! В моем проекте мы использовали целевую метаболомику для исследования влияния активации PPARα и состава рациона на биомаркеры одноуглеродного метаболизма и статус витаминов группы B.Проект включал два исследования на крысах и одно когортное исследование на пациентах с установленным сердечно-сосудистым заболеванием.

В оценочную комиссию входили Ева Грейбе , Университетская больница Орхуса, Дания, Педро Маркес-Видаль, , Лозаннский университет, Швейцария, и Гюлен Арслан Лид, , Бергенский университет, Норвегия.

Слева направо: профессор Педро Маркес-Видаль, доктор философии Ева Грейбе, Вегард Лисне, профессор Гюлен Арслан Ложь

В рамках общественной защиты я должен был прочитать лекцию на заданную тему, и комитет дал мне название Проблемы питания, связанные с витамином B .Поскольку я уже много работал с витаминами группы B, мне очень понравилась эта тема.

Слайды с моей лекции можно посмотреть здесь. В лекции я решил сосредоточиться на четырех примерах проблем, связанных с витамином B, и краткое изложение следует ниже.

Недостаток тиамина

Дефицит тиамина, витамина B1, традиционно был серьезной проблемой, особенно в Юго-Восточной Азии. Проблема начала появляться, когда полировка риса стала обычной практикой, так как при этом удалялся тиамин, и произошли крупные вспышки BeriBeri.Используя голубей в качестве модельного организма, в конечном итоге было обнаружено, что дефицит тиамина является ответственным за это заболевание, вызванное дефицитом, и что симптомы обусловлены важной ролью тиамина в метаболизме глюкозы и синтезе нейромедиаторов. Дефицит тиамина по-прежнему остается проблемой в группах населения, которые полагаются на основные продукты с низким содержанием тиамина, такие как шлифованный рис.

Вегетарианские диеты и статус витамина B12

Вегетарианские и веганские диеты становятся все более популярными, и, хотя эти режимы питания связаны со многими преимуществами для здоровья, существуют также некоторые проблемы.Одна из этих проблем — обеспечение адекватного статуса B12. Это связано с тем, что B12 на практике содержится только в продуктах питания животного происхождения. Люди, соблюдающие веганскую диету, должны принимать добавки B12, но в рекомендациях постоянно отсутствует какой-либо комментарий относительно дозы. Исследования на животных показали, что нам нужна более высокая доза дополнительной формы цианокобаламина по сравнению с естественной формой гидроксикобаламина, чтобы достичь такого же накопления ткани в печени, а также образования активного кофактора.Кроме того, когда B12 принимается в виде разовой дозы, механизмы активного поглощения в кишечнике становятся ограничивающим фактором, предполагая, что следует рассмотреть возможность приема более высокой дозы или разделить дозу на более чем одну порцию в день.

Обогащение фолиевой кислотой

Плохой статус фолиевой кислоты был определен как основной фактор риска врожденных дефектов, из которых дефекты нервной трубки являются наиболее известными. Поэтому всем женщинам репродуктивного возраста рекомендуется принимать добавки с фолиевой кислотой.Из-за низкого соответствия многие страны решили обогащать основные продукты питания, такие как пшеница или кукуруза, фолиевой кислотой, чтобы обеспечить лучший статус фолиевой кислоты у своего населения. Это была история успеха в отношении случаев дефектов нервной трубки, но были высказаны некоторые опасения относительно риска чрезмерного потребления и возможности вредных эффектов в подгруппах населения. Основная проблема была связана с прогрессированием установленного рака, когда экспериментальные исследования на животных показали, что высокое потребление фолиевой кислоты может способствовать прогрессированию заболевания.

Рибофлавин, генотип MTHFR и артериальная гипертензия

Полногеномные исследования ассоциации определили MTHFR, ген, кодирующий фермент метаболизма фолиевой кислоты, как один из генов, наиболее сильно связанных с риском гипертонии. Общий полиморфизм этого гена, 677C-> T, приводит к снижению ферментативной функции из-за потери кофактора рибофлавина. Несколько исследований в ирландском населении показали, что люди с мутантным генотипом TT чувствительны к лечению низкими дозами добавок рибофлавина, которые снижают кровяное давление в этой подгруппе.Благодаря более легкому доступу к данным о вариантах генов, этот тип взаимодействия генов с питательными веществами может стать более частым в будущем в рамках подхода к точному питанию.

Моя кандидатская диссертация называлась Биомаркеры одноуглеродного метаболизма и витаминного статуса B — Целенаправленная метаболомика у крыс и людей, изучающая эффекты PPARα-активации и состава рациона .

Одноуглеродный метаболизм — это общий термин, относящийся ко всем метаболическим путям, участвующим в переносе соединений с одним атомом углерода, одноуглеродными единицами.В центре этих метаболических путей мы находим гомоцистеин, который является хорошо известным маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний. Метаболизм гомоцистеина связан с фолатным циклом, путем окисления холина и путем транссульфурации, все это показано на рисунке ниже.

Здесь можно скачать мою диссертацию, а здесь — слайды с публичной защиты.

Рисунок: Обзор одноуглеродного метаболизма. A: Цикл фолиевой кислоты. B: метионин-гомоцистеиновый цикл.C: Путь транссульфурации. D: Путь окисления холина

Краткое изложение основных выводов

Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR) α, наиболее известен как центральный регулятор энергетического метаболизма, а также участвует в регуляции одноуглеродного метаболизма. Используя два экспериментальных исследования на крысах, мы продемонстрировали, что активация PPARα была связана с более высокими концентрациями в крови нескольких витаминов, включая витамин B3, B6 и функциональный маркер статуса витамина B12 метилмалоновой кислоты, а также биомаркеры пути окисления холина диметилглицин и глицин. .Мы также наблюдали более низкие концентрации флавинмононуклеотида, метаболита витамина B2.

Поскольку PPARα является регулятором энергетического метаболизма, а диетические жирные кислоты могут активировать PPARα, мы хотели выяснить, был ли состав питания связан с этими биомаркерами. Используя исходные данные от 1928 пациентов со стабильной стенокардией, мы обнаружили, что более высокое потребление белка было связано с более высокими концентрациями большинства маркеров витамина B, а также с более высоким содержанием метионина и более низким уровнем гомоцистеина и глицина.

В настоящее время я подаю заявку на должность постдока в Исследовательской лаборатории питания Мона в Университете Бергена, и мой следующий проект будет заключаться в отслеживании основных результатов проекта PhD и исследовании того, могут ли эти биомаркеры способствовать выявлению подгруппы, которым были бы полезны индивидуальные диетические рекомендации, основанные на их метаболическом профиле.